Científicos desarrollan potente alternativa al tratamiento IVIG para enfermedades autoinmunes

Un equipo del Laboratorio Leonard Wagner de Genética Molecular e Inmunología de la Universidad Rockefeller ha logrado un avance significativo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes al desarrollar un anticuerpo que podría reemplazar la terapia de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) tradicional, según informó la institución en su sitio web.

La terapia IVIG, que se utiliza desde la década de 1950, consiste en infundir a los pacientes con anticuerpos IgG naturales para tratar condiciones autoinmunes. Aunque está aprobada por la FDA para cuatro enfermedades, se prescribe fuera de indicación para más de 80 condiciones adicionales por ser frecuentemente la única opción terapéutica efectiva.

Sin embargo, según la Universidad Rockefeller, el tratamiento IVIG presenta importantes limitaciones: requiere infusiones de gran volumen durante varias horas múltiples veces al mes, tiene un costo exorbitante y, al obtenerse de plasma humano donado, sufre frecuentes escasez de suministro.

El nuevo anticuerpo desarrollado por los científicos de Rockefeller ofrece la misma eficacia que la IVIG pero con una dosis 100 veces menor en ratones, y puede sintetizarse sin necesidad de plasma humano. "Descubrimos que al mejorar la unión de un determinado par de receptores, podemos reducir significativamente la dosis y aun así tener un efecto equivalente", explicó Andrew Jones, investigador asociado del laboratorio y primer autor del estudio, según la fuente consultada.

Este avance se basa en 40 años de investigación en el laboratorio dirigido por Jeffrey Ravetch sobre los receptores Fc, una familia de proteínas presentes en la superficie de casi todas las células inmunitarias a las que se unen los anticuerpos para coordinar las respuestas efectoras del sistema inmunológico.

La investigación sobre las propiedades antiinflamatorias de la IVIG comenzó hace unos 25 años cuando Ravetch descubrió que una pequeña fracción de las IgG séricas presentes en la IVIG poseía una modificación natural: una modificación de azúcar llamada sialilación, que confería sus propiedades antiinflamatorias.

Estudios posteriores en su laboratorio identificaron dos componentes adicionales necesarios para desencadenar una respuesta antiinflamatoria: un receptor Fc inhibidor llamado FcγRIIB y una lectina (una proteína que se une a carbohidratos) llamada DC-SIGN. Estos hallazgos les permitieron desarrollar un fármaco actualmente en ensayos clínicos de fase 2, conocido como NVG-2089, que es 10 veces más potente que la IVIG para suprimir la inflamación autoinmune.

"La pregunta era cómo estos tres componentes se unen para mediar la actividad antiinflamatoria. Ese es el trabajo que emprendimos para el estudio actual", señaló Ravetch, según la Universidad Rockefeller.

Para comprender cómo estos componentes interactúan, los investigadores realizaron numerosos experimentos in vitro probando diversos escenarios de activación e interacción. "Descubrimos que el receptor FcγRIIB tipo 1 y el co-receptor DC-SIGN tipo 2 en realidad se unen entre sí en la superficie celular, y eso parece ser importante para el efecto antiinflamatorio de la IgG", explicó Jones. "Esta era una configuración novedosa que no habíamos visto antes. Creemos que cuando se unen, mejoran la capacidad del anticuerpo IgG sialilado para desencadenar la cascada de señalización antiinflamatoria".

A continuación, los científicos diseñaron una IgG expresada de forma recombinante para mejorar la unión a estos receptores y la infundieron en ratones con receptores Fc humanos en los que habían inducido artritis. Un grupo similar de ratones artríticos fue tratado con la infusión convencional de IVIG.

Ambos grupos se beneficiaron de la infusión, observándose una reducción de la inflamación articular. Sin embargo, las dosis fueron dramáticamente diferentes: se requirió 100 veces más IVIG para lograr el mismo efecto que una dosis de la nueva molécula.

"Esta es una diferencia realmente sustancial, y hay varios factores por los que es importante. Por un lado, esta nueva molécula es una proteína recombinante que podemos producir in vitro, por lo que no necesita provenir del plasma humano. Esa es una ventaja enorme", destacó Ravetch. "Y luego están las muchas enfermedades autoinmunes que actualmente no se tratan con IVIG porque no hemos logrado la dosificación correcta. Con un producto de muy alta potencia, es posible lograr la dosificación correcta y expandir el uso a más enfermedades autoinmunes".

Una segunda prueba utilizó un modelo de ratón sustituto de la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune que causa deterioro tanto cognitivo como de movilidad. La molécula protegió a los ratones de la neuroinflamación al prevenir la destrucción celular, y lo hizo con la misma dosis pequeña.

En el futuro, el laboratorio investigará la estructura y la dinámica molecular de los receptores tipo 1 y tipo 2. "Lo que hemos descubierto abre la puerta a explorar cómo podrían funcionar en diferentes vías biológicas", señaló Jones.

También perseguirán el potencial clínico. "Hasta ahora, hemos cedido la opción de la molécula a Nuvig, y ellos realizarán más pruebas para determinar si quieren desarrollarla como producto clínico", dijo Ravetch. "Espero que lo hagan. Queremos verla llegar a los pacientes".