Científicos recuperan antibióticos antiguos para combatir bacterias resistentes a medicamentos modernos

Los péptidos antimicrobianos (AMP, por sus siglas en inglés) son pequeñas proteínas de no más de 60 aminoácidos que producen naturalmente microorganismos, insectos y mamíferos. A diferencia de los antibióticos convencionales que atacan enzimas bacterianas, los AMP destruyen la envoltura protectora de las bacterias, lo que dificulta que los microbios desarrollen resistencia, según explica la bióloga computacional Ewa Szczurek, codirectora del Instituto de Inteligencia Artificial para la Salud en Helmholtz Munich, Alemania.

Estos antibióticos cayeron en desuso desde mediados del siglo XX debido a su toxicidad para los humanos. Sin embargo, el incremento de la resistencia antimicrobiana ha forzado a los médicos a utilizarlos nuevamente como último recurso. De los aproximadamente 30.000 AMP documentados, según estimaciones de Szczurek, solo un puñado se ha desarrollado para uso clínico o preservación de alimentos.

"Los AMP representan una estrategia antimicrobiana fundamentalmente diferente", afirma Niv Bachnoff, cofundador y director científico de la firma biofarmacéutica Omnix Medical, con sede en Jerusalén. La fuerte carga eléctrica positiva de estos péptidos los atrae hacia las envolturas bacterianas, que tienen carga opuesta. "Hacen un agujero en la membrana y el contenido se sale", explica Szczurek.

Este mecanismo de destrucción ofrece ventajas distintivas. Las células humanas sanas son típicamente neutrales en carga eléctrica, por lo que los AMP rara vez las atacan. Además, un asalto a la envoltura bacteriana debería ser más difícil de defender para los microbios que los ataques enfocados en enzimas de otros antibióticos. "Incluso cuando emergen mecanismos de resistencia, a menudo conllevan altos costos de adaptación para el microbio", señala Bachnoff. El rápido mecanismo de acción también reduce el tiempo que las bacterias tienen para adaptarse.

A pesar de estas ventajas, los AMP han tenido éxito clínico limitado. La polimixina y otro AMP llamado vancomicina se derivaron de bacterias del suelo en las décadas de 1940 y 1950, respectivamente. Desde entonces, antibióticos más efectivos han llegado al mercado. Los AMP tienen un rango terapéutico estrecho: las dosis requeridas para que sean efectivos en humanos tienden a ser tan grandes que pueden resultar tóxicas. Esto, junto con factores económicos y la falta de estabilidad de los péptidos dentro del cuerpo, ha dificultado llevar nuevos AMP al mercado.

Jian Li, microbiólogo de la Universidad Monash en Melbourne, Australia, ha pasado décadas investigando la farmacología de la polimixina. Li, quien desarrolló pautas de dosificación para polimixina adoptadas por la Agencia Europea de Medicamentos en Ámsterdam, ahora utiliza su conocimiento de la dinámica del fármaco para intentar mejorar su efectividad en los pulmones y reducir su toxicidad en los riñones.

Li y su equipo realizaron modificaciones específicas a la polimixina, un átomo a la vez, y monitorearon cómo se desempeñaban los compuestos resultantes en pruebas contra tres patógenos multirresistentes clasificados por la Organización Mundial de la Salud como prioridad máxima para el desarrollo de nuevos antibióticos. La mayoría de los cambios simplemente impidieron que la molécula funcionara, pero después de crear alrededor de 1.400 análogos de polimixina, los investigadores encontraron una versión con varias ventajas importantes. Retiene su interacción con la membrana bacteriana, pero tiene un pequeño cambio químico que evita que dañe las células renales. Otros cambios la hacen menos propensa a unirse a sustancias químicas llamadas surfactantes en el pulmón, mejorando su capacidad para atacar la neumonía en ratones.

Brii Biosciences, con sede en China y Estados Unidos, ha adquirido los derechos de este compuesto, llamado QPX9003. La firma lo está desarrollando para tratar neumonías causadas por Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa resistentes a una clase de antibióticos llamados carbapenémicos.

Omnix Medical también está atacando A. baumannii resistente a medicamentos, particularmente en personas mayores. Uno de sus AMP candidatos, llamado OMN6, se deriva de una especie de polilla gigante de seda (Hyalophora cecropia). Un ensayo clínico de fase I no encontró problemas de seguridad, según Bachnoff.

Markus Weingarth, químico de la Universidad de Utrecht en los Países Bajos, espera que una comprensión más detallada de cómo los AMP perforan las envolturas bacterianas pueda conducir a versiones más efectivas y menos tóxicas de los fármacos. Weingarth utiliza resonancia magnética nuclear para obtener imágenes de las interacciones entre los péptidos y la envoltura bacteriana con resolución a escala atómica, enfocándose en la participación de un componente de membrana llamado lípido II.

Esta molécula se encuentra en las membranas de bacterias, incluidas P. aeruginosa y muchos otros microbios resistentes a medicamentos, y es un objetivo común para los AMP. Tiene dos partes: un péptido y un grupo químico llamado pirofosfato. Las bacterias pueden hacer cambios limitados a la región del péptido para evadir antibióticos, como la vancomicina, que la atacan. Pero los estudios de imagen de Weingarth han demostrado que un AMP descubierto en bacterias del suelo en 2015, llamado teixobactina, ataca en cambio el pirofosfato, que Weingarth llama "inmutable".

Los estudios muestran que la teixobactina funciona, en parte, atrapando el pirofosfato dentro de una superestructura que persiste durante días, una eternidad en tiempo bacteriano. Esto no mata directamente a las bacterias, pero les impide crecer. El fármaco está ahora en desarrollo preclínico tardío en NovoBiotic Pharmaceuticals en Cambridge, Massachusetts.

Las técnicas utilizadas para encontrar teixobactina podrían producir otros AMP. La bacteria del suelo en la que se descubrió la teixobactina ha resultado difícil de cultivar en laboratorio, pero investigadores de NovoBiotic han encontrado formas de recrear sus condiciones ambientales en cultivo.

Szczurek, mientras tanto, espera ir más allá de lo que la naturaleza puede proporcionar y usar aprendizaje automático para diseñar péptidos desde cero. Hay más formas de organizar una cadena de 25 aminoácidos que bacterias en la Tierra, dice, "y la naturaleza ha explorado solo una fracción minúscula de esto". Pero para que un modelo computacional proporcione información sobre cuál de las 10 elevado a 32 secuencias posibles vale la pena explorar, primero debe ser entrenado para reconocer lo que está viendo, y los biólogos computacionales actualmente tienen pocos datos experimentales confiables sobre los cuales construir.

"Para encontrar algo novedoso, tienes que ser muy valiente y explorar secuencias que no hemos visto antes", dice Szczurek. Pero extrapolar más allá de lo que ya se conoce requiere muchos datos. Ella y otros están trabajando en ensamblar bases de datos consistentes que puedan usarse para entrenar herramientas de inteligencia artificial, con la esperanza de que los científicos futuros no tengan que sintetizar y probar cientos de variantes, como hizo el equipo de Li.

El hecho de que los AMP usen un mecanismo diferente a otros antibióticos podría no ser suficiente para convertirlos en un éxito comercial, dice el microbiólogo Robert Hancock de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver, Canadá. Las compañías farmacéuticas deben demostrar que un AMP funciona al menos tan bien como las terapias de primera línea, que a menudo son relativamente económicas. Los intentos de superar este obstáculo a menudo han terminado en fracaso, dice, llevando a algunas compañías farmacéuticas a la quiebra después de llevar nuevos antibióticos al mercado.

Con esto en mente, Hancock quiere desarrollar AMP que ataquen el problema desde un ángulo diferente. En particular, está interesado en usar AMP para descomponer biopelículas: comunidades densas y persistentes de microbios que se forman en superficies corporales. Las biopelículas representan aproximadamente el 65% de todas las infecciones bacterianas, pero los antibióticos convencionales no penetran bien estas redes. Un fármaco que puede inhibir el crecimiento de bacterias en un laboratorio será ineficaz en la práctica si no puede atravesar una biopelícula en los senos nasales o pulmones de alguien.

Las infecciones por biopelículas, como las responsables de la sinusitis persistente, se abordan típicamente raspándolas mecánicamente, después de lo cual a menudo regresan. Los AMP podrían ofrecer una alternativa sólida, porque tienden a actuar contra múltiples cepas de microbios y tienen varios modos de acción. Además de hacer agujeros en las envolturas bacterianas, algunos AMP parecen interrumpir las vías de respuesta al estrés que las bacterias usan en biopelículas, según Hancock.

Hancock está trabajando con la firma de biotecnología ABT Innovations en Victoria, Canadá, para atacar biopelículas orales, infecciones de heridas y sinusitis. Piensa que los AMP podrían administrarse a biopelículas en los pulmones y senos nasales usando bocanadas de aire, o en forma de vendajes impregnados con péptidos que podrían aplicarse después del raspado convencional para prevenir la recurrencia.

Ya sea que se usen contra biopelículas o células bacterianas individuales, el resurgimiento de los AMP podría resultar un impulso bienvenido en la lucha contra las infecciones resistentes a medicamentos. Pero se necesitará una administración cuidadosa para minimizar el riesgo de que las bacterias ganen ventaja nuevamente. "Las bacterias encontrarán una manera de volverse resistentes a casi cualquier cosa que se use en terapia directa", dice Hancock. Los fármacos deben administrarse justo donde se necesitan, en dosis altas y posiblemente en combinaciones, para evitar el desarrollo de resistencia.

"Necesitamos pensar en todo el problema de manera diferente", dice. "Golpearse la cabeza contra la pared y esperar una respuesta diferente solo te da dolor de cabeza".

Paralelamente, instituciones como Duke-Margolis, en asociación con la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y otros grupos de interés, están enfocadas en mejorar el proceso de desarrollo de productos médicos y revisión regulatoria para aumentar las opciones de tratamiento disponibles para pacientes. Su trabajo se centra en áreas como ciencia regulatoria, evidencia del mundo real, inteligencia artificial y software de toma de decisiones clínicas, según información de Duke-Margolis.

La iniciativa también aborda desafíos en terapias celulares y génicas, que ahora ofrecen nuevas opciones para pacientes con condiciones previamente intratables y están preparadas para revolucionar el tratamiento de trastornos genéticos, cánceres y potencialmente muchas enfermedades crónicas. Con miles de ensayos activos a nivel global dirigidos a oncología, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, anemia de células falciformes y otras condiciones, existen desafíos significativos para avanzar estos tratamientos novedosos desde los laboratorios hasta las camas de los pacientes con condiciones graves y potencialmente mortales que están diseñados para ayudar, según Duke-Margolis.