Pérdida de peso no borra el impacto de la obesidad en células inmunitarias, revela investigación

Un nuevo estudio científico revela que la obesidad genera una "memoria inmunológica" que persiste mucho después de que una persona pierde peso, manteniendo activos procesos inflamatorios que pueden prolongar los riesgos de enfermedades crónicas durante años, según investigación publicada en EMBO Reports.

Claudio Mauro, profesor de inflamación y envejecimiento en la Universidad de Birmingham, vinculó la obesidad pasada con comportamientos inmunitarios persistentes. Su equipo encontró que muestras de sangre, tejido adiposo y células de ratones portaban las trazas más claras de esta señal inmunitaria de larga duración, según el estudio.

El mismo patrón apareció después de pérdida de peso inducida por medicamentos, en obesidad genética y tras reversión de dieta en ratones, lo que indica que el fenómeno no depende del método utilizado para perder peso, según los investigadores.

## Células T y memoria inflamatoria

En el centro del estudio estuvieron las células T CD4, células inmunitarias auxiliares que coordinan la defensa y la inflamación. Durante la obesidad, estas células se inclinaron hacia un estado de memoria efectora, un modo de reacción rápida que puede alimentar la inflamación, según el equipo de Mauro.

Después de la pérdida de peso, sus números y comportamiento no retornaron rápidamente al patrón más calmado observado en controles delgados. Dado que la obesidad afecta a una de cada ocho personas en todo el mundo, este reinicio lento importa más allá de cualquier clínica individual, según el estudio.

La memoria inmunitaria no provino de genes reescritos, sino de metilación del ADN, etiquetas químicas que ajustan la actividad genética. Las etiquetas cambiaron la actividad de genes sin reescribir el código de ADN, por lo que las células actuaron como si las condiciones antiguas aún importaran, según los investigadores.

La metilación reducida del ADN cerca de un gen involucrado en la limpieza celular llamó la atención porque puede ayudar a sostener el estado inmunitario alterado. Un segundo gen vinculado al envejecimiento celular indicó que los rasgos inmunitarios más viejos pueden persistir más tiempo de lo esperado, según el estudio.

## Dos procesos celulares clave

Dos rutinas celulares llevaron la memoria hacia adelante, comenzando con la autofagia, el proceso de limpieza que las células usan para descomponer desechos. En ratones que perdieron grasa después de una dieta alta en grasas, esta señal de limpieza permaneció inusualmente activa en células T inflamatorias, según los investigadores.

La senescencia inmunitaria, envejecimiento que deja a las células inmunitarias menos flexibles, también permaneció más alta después de la pérdida de peso. Esas rutinas pueden proteger células en ráfagas cortas, pero la persistencia prolongada puede mantener las respuestas inmunitarias desequilibradas durante años, según el estudio.

La evidencia humana provino de cuatro grupos de pacientes, voluntarios y donantes de tejido quirúrgico, dando al equipo varias rutas hacia el mismo problema inmunitario. Un grupo tenía síndrome de Alstrom, un trastorno genético raro que causa obesidad temprana, y otro usó inyecciones para pérdida de peso, según los investigadores.

Un ensayo de ejercicio de 10 semanas cambió la condición física, pero el patrón de memoria CD4 no se reinició en sangre o tejido adiposo. Tales resultados no hacen que el ejercicio sea inútil; muestran que la reparación inmunitaria sigue un reloj más largo, según Mauro.

## El papel de las grasas saturadas

Pruebas de laboratorio señalaron al palmitato, una molécula de grasa saturada común en dietas altas en grasas, como un posible desencadenante. El palmitato hizo que las membranas de células T CD4 fueran más ordenadas y menos fluidas, lo que puede cambiar señales que se mueven desde la superficie celular hasta el núcleo, según el estudio.

Una vez que esas señales alcanzaron regiones de control del ADN, las etiquetas metílicas disminuyeron cerca de un gen involucrado en limpieza celular en las células probadas. El ácido oleico, una grasa insaturada común, actuó de manera diferente, mostrando que no todas las grasas producen el mismo efecto inmunitario, según los investigadores.

Experimentos en ratones probaron STK26 más directamente al eliminar el gen y alimentar a los animales con dietas normales o altas en grasas. Sin ese gen, las células T de memoria efectora inflamatoria se expandieron menos después de un desafío inmunitario, según el estudio.

La autofagia también se debilitó, mostrando que el gen ayudó a impulsar la vía de limpieza vinculada a la memoria. Aun así, las células inmunitarias similares al envejecimiento aumentaron, por lo que bloquear una ruta no restauró completamente el equilibrio, según los investigadores.

## Implicaciones para enfermedades crónicas

El riesgo de enfermedad persiste cuando las células inmunitarias continúan enviando señales inflamatorias a tejidos que manejan azúcar, grasa y reparación. "Los hallazgos sugieren que la pérdida de peso a corto plazo puede no reducir inmediatamente el riesgo de algunas condiciones de enfermedad asociadas con la obesidad, incluida la diabetes tipo 2 y algunos cánceres. En cambio, el manejo continuo del peso después de la pérdida verá que la 'memoria de obesidad' se desvanezca lentamente", dijo Mauro.

El equipo estimó que ese desvanecimiento podría tomar de 5 a 10 años, un límite que futuros estudios a largo plazo deben probar, según el estudio.

## Posibles tratamientos futuros

Una pista de tratamiento involucra inhibidores SGLT2, medicamentos para diabetes que pueden ayudar a las células inmunitarias a eliminar células envejecidas. Trabajo relacionado encontró que un medicamento en esa familia ayudó a reducir células senescentes, células envejecidas que pueden alimentar la inflamación, en ratones obesos, según los investigadores.

Los investigadores aún necesitan probar en ensayos cuidadosamente diseñados si los inhibidores SGLT2 pueden acelerar de manera segura la recuperación inmunitaria después de la pérdida de peso humana. Estudios prolongados deben probar si los inhibidores SGLT2 u otras rutas dirigidas a la limpieza reducen el riesgo de enfermedad después de pérdida de peso sostenida, según el estudio.

## Contexto sobre medicamentos para pérdida de peso

Paralelamente, investigaciones sobre agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) han mostrado potencial más allá de la pérdida de peso. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó por primera vez el agonista GLP-1 liraglutida en 2014 para tratar diabetes tipo 2, seguido por la aprobación de semaglutida en 2021 para manejar individuos con obesidad o sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, según Rheumatology Advisor.

Alrededor de 1 millón de nuevos individuos comenzaron a usar GLP-1 en Estados Unidos entre 2011 y 2023. Durante este período, los investigadores reportaron una tendencia decreciente en el porcentaje de nuevos individuos usando GLP-1 para diabetes tipo 2 y una tendencia creciente entre aquellos con obesidad o condiciones relacionadas que no tenían diabetes tipo 2, según la fuente. Entre 2019 y 2023, el uso de GLP-1 para obesidad o sobrepeso en ausencia de diabetes tipo 2 aumentó más del 700 por ciento.

El uso fuera de indicación de GLP-1 para condiciones distintas a las indicaciones aprobadas por la FDA también aumentó de 0.21 por ciento en 2019 a 0.37 por ciento en 2023, según Rheumatology Advisor.

## GLP-1 y enfermedades reumáticas

La obesidad aumenta el riesgo de desarrollar muchas condiciones de salud crónicas, incluidas enfermedades reumáticas y musculoesqueléticas. Se estima que 7 de cada 10 adultos con enfermedades reumáticas y musculoesqueléticas viven con sobrepeso u obesidad. Mientras que la obesidad es un factor de riesgo para desarrollar estas enfermedades, también empeora la actividad de la enfermedad, el dolor y la fatiga, y deteriora la respuesta al tratamiento, resultando en declive de la calidad de vida y función física, según Rheumatology Advisor.

Resultados de estudios de investigación in vitro han sugerido que los GLP-1 pueden inhibir la respuesta inflamatoria y modular la respuesta inmunitaria mediante supresión de citocinas inflamatorias como interferón gamma, interleucina 1-beta, interleucina 6 y factor de necrosis tumoral beta. Estudios in vivo en ratones han mostrado que semaglutida reduce concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias, lo que a su vez disminuye el reclutamiento y activación de células inmunitarias que promueven inflamación sistémica, según la fuente.

Resultados de un estudio en ratones por Wu y colaboradores mostraron que el agonista GLP-1 exendina-4 mejoró significativamente la captación de glucosa, formación de fibras musculares esqueléticas tipo 1 y respiración mitocondrial. Estos hallazgos sugieren que los agonistas GLP-1 pueden ser beneficiosos en regular la remodelación del músculo esquelético y pueden ayudar a mejorar la resistencia al ejercicio mediante activación de la vía de señalización del receptor GLP-1/proteína quinasa activada por AMP, según Rheumatology Advisor.

La mayoría de estudios preliminares sobre agonistas GLP-1 en enfermedades reumáticas se han realizado entre individuos con osteoartritis, artritis reumatoide y ciertas enfermedades del tejido conectivo como lupus y síndrome de Sjögren, según la fuente.

## Osteoartritis y GLP-1

Dirigirse al eje GLP-1/receptor GLP-1 puede ser particularmente beneficioso para individuos con osteoartritis. Los receptores de péptido similar al glucagón tipo 1 se expresan en condrocitos, macrófagos y adipocitos, así como en células involucradas en destrucción y renovación ósea incluyendo osteoblastos, osteocitos, osteoclastos y células madre de médula ósea, según Rheumatology Advisor.

Los agonistas del receptor GLP-1 disminuyen la esclerostina (un inhibidor de formación ósea) y la resorción ósea mientras aumentan la formación ósea y la relación de osteoprotegerina a ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B, según la fuente.

Zhu y colaboradores realizaron un estudio prospectivo multicéntrico que involucró a 1,807 adultos de al menos 45 años con osteoartritis de rodilla y diabetes tipo 2 comórbida. De estos pacientes, 233 recibieron agonistas GLP-1 mientras que los 1,574 restantes no. Los investigadores reportaron que la cohorte de agonistas GLP-1 demostró mayor pérdida de peso, menor incidencia de cirugía de rodilla y menor velocidad de pérdida de cartílago en la articulación tibiofemoral medial comparada con la cohorte sin agonistas GLP-1, según Rheumatology Advisor.

La cohorte de agonistas GLP-1 también tuvo disminuciones estadísticamente significativas en las puntuaciones totales y de subescala de dolor del Índice de Osteoartritis de las Universidades de Western Ontario y McMaster comparadas con mediciones de línea base. Estos hallazgos indicaron que los agonistas GLP-1 pueden modificar efectivamente procesos relacionados con la enfermedad entre individuos con osteoartritis, según la fuente.

## Artritis reumatoide

Los agonistas del receptor GLP-1 también pueden producir efectos beneficiosos similares entre individuos con artritis reumatoide, incluyendo disminución de inflamación sinovial, disminución de producción y secreción de citocinas proinflamatorias, y disminución de daño articular, según Rheumatology Advisor.

El uso de agonistas GLP-1 ha mostrado reducir la actividad de la enfermedad de artritis reumatoide y niveles de dolor, así como mejorar perfiles de riesgo cardiovascular entre esta población de pacientes. En una revisión retrospectiva por Kellner y colaboradores, pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con agonistas GLP-1 lograron reducciones significativamente mayores en peso corporal, colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos, tasa de sedimentación eritrocitaria, hemoglobina glicosilada y proteína C reactiva cuando se compararon contra un grupo no tratado con artritis reumatoide. Sin embargo, efectos adversos gastrointestinales llevaron a la discontinuación de agonistas GLP-1 entre casi un tercio de los pacientes, según la fuente.

## Lupus y síndrome de Sjögren

Estudios retrospectivos preliminares entre individuos con lupus eritematoso sistémico han sugerido que los agonistas GLP-1 pueden disminuir el índice de masa corporal sin desencadenar brotes. El tratamiento también puede disminuir el riesgo de mortalidad e infarto agudo de miocardio entre pacientes con nefritis lúpica, así como reducir la progresión de enfermedad renal crónica, según Rheumatology Advisor.

Los agonistas del receptor GLP-1 pueden proteger tejido epitelial glandular entre individuos con síndrome de Sjögren mediante inhibición de apoptosis, infiltración de células inmunitarias y disfunción lisosomal, según la fuente.

## Efectos adversos potenciales

Los efectos adversos más frecuentemente reportados de agonistas GLP-1 son quejas gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y malestar abdominal debido a vaciado gástrico retardado y modulación del apetito central. Los efectos secundarios gastrointestinales son usualmente dependientes de la dosis y a menudo disminuyen con el tiempo, según Rheumatology Advisor.

Otros efectos secundarios preocupantes incluyen empeoramiento de retinopatía diabética, taquicardia e hipoglucemia, siendo esta última especialmente preocupante entre individuos que reciben tratamiento con insulina y sulfonilureas. Asociaciones potenciales entre agonistas GLP-1 y pancreatitis aguda, hiperplasia de células C tiroideas y carcinoma medular de tiroides también son preocupantes y pueden provocar contraindicación del uso de agonistas GLP-1 entre individuos con ciertos historiales médicos personales o familiares, según la fuente.

Otra preocupación válida relacionada con el uso a largo plazo de agonistas GLP-1 es la pérdida potencial de masa muscular esquelética, lo que puede empeorar sarcopenia, caquexia o fragilidad existentes entre individuos mayores o aquellos con condiciones crónicas específicas. Monitorear la composición corporal entre individuos que toman agonistas GLP-1 y contrarrestar estos efectos secundarios con ejercicio estructurado, programas nutricionales u otros medicamentos puede ayudar a preservar la integridad muscular y función física, según Rheumatology Advisor.

## Conclusión

La huella inmunitaria duradera conecta historial de peso, etiquetado de ADN, limpieza celular y envejecimiento inmunitario en un proceso de recuperación lenta. El cuidado después de pérdida de peso mayor puede necesitar monitorear la inflamación durante años mientras los investigadores trabajan para acelerar de manera segura la recuperación inmunitaria, según el estudio publicado en EMBO Reports.

Mientras que no son curativos, los medicamentos para pérdida de peso pueden representar un cambio de paradigma futuro en el manejo de la inflamación y mejora de resultados y calidad de vida entre pacientes con enfermedades reumáticas. Investigación rigurosa de alta calidad y colaboración multidisciplinaria son esenciales para definir su verdadero papel y perfiles de seguridad/eficacia en cada enfermedad específica, según Rheumatology Advisor.