Durante décadas, los científicos han sabido que las proteínas tóxicas se acumulan en el cerebro de pacientes con alzhéimer y otras formas de demencia, pero el mecanismo exacto por el cual esta acumulación conduce a la muerte de las células cerebrales había permanecido sin explicación completa. Un nuevo estudio liderado por investigadores del King's College de Londres ha documentado el papel de un proceso celular potencialmente crucial llamado carioptosis, que ocurre cuando el núcleo de una célula se degenera, según reporta la investigación publicada en Nature Communications.

"La muerte y pérdida de células en el cerebro impulsa muchos de los síntomas experimentados por personas que viven con demencia", dijo Rebecca Casterton, neurocientífica del King's College de Londres. "Nuestro estudio descubre una nueva serie de eventos químicos que pueden coordinar la muerte celular en las células cerebrales", añadió la investigadora.

El equipo construyó sobre investigaciones previas y encontró que la carioptosis ocurre cuando las sustancias de desecho dañinas se acumulan más rápido de lo que las células pueden eliminarlas. Más importante aún, identificaron componentes clave del proceso que podrían ser objetivo de tratamientos futuros.

**El mecanismo molecular de la destrucción**

A través de un análisis de laboratorio de células cerebrales de humanos y ratas, los investigadores descubrieron que bloquear los procesos de eliminación de desechos dentro de las neuronas —para desencadenar la acumulación de proteínas— causa una reacción química en cadena específica.

Una enzima llamada p38 MAP quinasa marca para destrucción a la proteína de soporte estructural LaminB1, lo que tiene un impacto devastador en las neuronas corticales: el núcleo se desintegra y colapsa, expulsando su propio material interno. Esto es la carioptosis en su nivel más fundamental, según explica el estudio.

Significativamente, experimentos celulares posteriores mostraron que cuando se bloqueó la p38 MAPK, aunque nada cambió en términos de acumulación de proteínas tóxicas, la desintegración del núcleo y la destrucción celular se retrasaron significativamente.

"Al dirigirnos específicamente a la interacción entre la p38 MAP quinasa y LaminB1, podemos ralentizar el proceso de muerte celular, ganando tiempo para terapias más específicas contra enfermedades neurodegenerativas concretas", dijo Manolis Fanto, genomista funcional del King's College de Londres.

**Evidencia en cerebros de pacientes fallecidos**

El hallazgo más revelador provino del análisis de tejido cerebral real de pacientes. Cuando los investigadores analizaron 3.000 células cerebrales de 28 pacientes que habían fallecido con demencia frontotemporal o alzhéimer, encontraron que el 35 por ciento de las células de la región del córtex frontal mostraban signos de carioptosis, comparado con solo el 15 por ciento en controles sanos de edad similar, según reporta el estudio.

"Por lo tanto, la carioptosis podría explicar una proporción sustancial de la degeneración neuronal, y en última instancia la muerte celular, en las formas de demencia evaluadas aquí", escriben los investigadores en su artículo publicado.

Esta diferencia estadística sugiere que la carioptosis no es un fenómeno marginal, sino un contribuyente importante a la pérdida de neuronas que caracteriza a estas enfermedades neurodegenerativas.

**Implicaciones para el tratamiento**

Uno de los pasos importantes siguientes es realizar experimentos dirigidos a la combinación de enzima y proteína identificada aquí como el centro de la carioptosis. Eso debería proporcionar a los científicos más información sobre la viabilidad de posibles tratamientos, según indica el estudio.

La demencia viene en una variedad de formas diferentes, influenciada por diversos procesos y factores de riesgo. Parte de lo que hace que comprender y tratar la condición sea tan difícil es su complejidad. Sin embargo, incluso si la carioptosis solo explica algunas muertes celulares en algunos casos de demencia, parece ser un culpable importante que conecta la demencia con la degeneración neuronal, y posponer o prevenir esa degeneración haría una diferencia enorme, según los investigadores.

"Durante décadas, hemos sabido que las proteínas tóxicas se acumulan en el alzhéimer y la demencia frontotemporal, pero exactamente cómo conducen a la pérdida de células cerebrales ha permanecido poco claro", dijo Sara Rodrigues, gerente senior de investigación en Alzheimer's Research UK, organización que apoyó el estudio.

"La identificación de la carioptosis es un paso crucial hacia encontrar objetivos para tratamientos que podrían detener o ralentizar la pérdida celular. Podría ayudar a ampliar la ventana para terapias que aborden las causas subyacentes de la enfermedad, acercándonos a una cura para la demencia", añadió Rodrigues.

**Contexto de la investigación sobre demencia**

Las enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer afectan a millones de personas en todo el mundo y representan uno de los mayores desafíos médicos del siglo XXI. Existen múltiples formas en que las células pueden morir, incluyendo un mecanismo autodestructivo conocido como apoptosis, que el cuerpo usa para eliminar desechos, pero ninguno de ellos explica completamente lo que se observa en las enfermedades neurodegenerativas, según señala el estudio.

El descubrimiento de la carioptosis como mecanismo específico proporciona una nueva vía de investigación que podría complementar los enfoques existentes centrados en prevenir la acumulación de proteínas tóxicas. Al identificar un punto de intervención específico en la cadena de eventos que conduce a la muerte neuronal, los investigadores han proporcionado un objetivo molecular concreto para el desarrollo de fármacos.

"Hemos comenzado a trazar el mapa de cómo funciona la carioptosis, y estoy emocionada de ver los avances futuros que esto puede impulsar en la comunidad de investigación de demencia y más allá", dijo Casterton.

La investigación representa un avance significativo en la comprensión de los mecanismos fundamentales de la neurodegeneración, aunque el camino desde el descubrimiento básico hasta tratamientos efectivos en pacientes típicamente requiere años de investigación adicional y ensayos clínicos.