El estudio, dirigido por investigadores que utilizaron cuatro cepas de ratones genéticamente divergentes, generó datos de secuenciación del genoma completo, transcriptoma y análisis histológico de 581 tumores inducidos experimentalmente. Los hallazgos desafían la comprensión convencional de la oncogénesis al demostrar que las interacciones epistáticas —donde el efecto de un gen depende de la presencia de otros genes— entre el fondo genético germinal y las mutaciones somáticas adquiridas resultan en progresión de la enfermedad específica de cada población.

Los investigadores indujeron tumores hepáticos mediante una única exposición a dietilnitrosamina (DEN), un mutágeno que daña el ADN, en ratones macho de cuatro fondos genéticos diferentes: C3H/HeOuJ, C57BL/6J, CAST/EiJ y Mus caroli. Los resultados mostraron variaciones marcadas en la susceptibilidad entre cepas. Los ratones C3H desarrollaron tumores consistentemente después de 25 semanas, mientras que los ratones BL6 requirieron 36 semanas, los CAST 38 semanas y los CAROLI 78 semanas. Esta tendencia se replicó en tumores espontáneos en ratones no tratados, confirmando que la genética heredada, no solo la exposición ambiental, determina la velocidad de desarrollo tumoral.

El análisis de estabilidad del genoma reveló diferencias profundas entre cepas. Los ratones CAROLI mostraron una propensión significativamente mayor a la duplicación del genoma completo (WGD, por sus siglas en inglés), un evento donde una célula retiene dos copias completas de su genoma. Aproximadamente el 37 por ciento de los tumores en CAROLI presentaban genomas mutatoriamente simétricos, indicativo de WGD, en comparación con menos del 3 por ciento en las otras cepas. Los investigadores vincularon esto a telómeros más cortos en los ratones CAROLI, sugiriendo que una predisposición genética a la crisis de telómeros está mecánicamente conectada con la duplicación del genoma inducida por daño.

Las tasas de mutación de sustitución de nucleótidos variaron considerablemente entre cepas, siendo típicamente más altas en CAST (mediana de 17,6 mutaciones por millón de bases) y BL6 (mediana de 16,6 por millón) que en C3H (mediana de 13,5 por millón) y CAROLI (mediana de 13,3 por millón). Sin embargo, esta variación en la carga mutacional no se correlacionó con la susceptibilidad tumoral, indicando que la cantidad de mutaciones no explica por sí sola las diferencias en riesgo de cáncer entre individuos.

El análisis de mutaciones impulsoras del cáncer reveló un patrón notable de convergencia. El 95 por ciento de los 581 tumores contenían mutaciones activadoras probables en genes de la vía MAPK: Braf (252 tumores), Hras (224 tumores), Egfr (84 tumores) o Kras (21 tumores). Esta dependencia oncogénica universal de la activación de la vía MAPK fue consistente en todas las cepas, demostrando que a pesar de las diferencias genéticas heredadas, los tumores convergen en los mismos mecanismos moleculares para la transformación maligna.

Sin embargo, el fondo genético determinó qué gen específico de la vía MAPK se mutaba. Los ratones CAROLI mostraban sesgos de cepa en la frecuencia de mutaciones activadoras de Hras y Egfr, mientras que los tumores impulsados por Braf en CAROLI eran los únicos que experimentaban WGD. Esto demuestra que aunque la selección converge en la vía MAPK, la genética heredada dirige qué ruta específica toma esa convergencia.

El estudio identificó siete genes adicionales bajo selección positiva más allá de los componentes de la vía MAPK: Pten, Crebbp, Amer1, Stag2, Kmt2d, Pyroxd2 y Naaladl2. Pten, Crebbp y Amer1 son supresores tumorales establecidos en las vías de señalización PI3K, Notch y WNT respectivamente. Stag2 y Kmt2d están implicados en regulación cromática. Los patrones de co-ocurrencia y exclusión mutua de estas mutaciones variaron según la cepa, revelando ejes distintos de perturbación de vías oncogénicas que dependen del fondo genético.

El diseño experimental fue particularmente poderoso porque controló variables que complican los estudios humanos. Los investigadores utilizaron modelos de efectos mixtos para diseccionar las influencias separadas de la genética y el ambiente compartido. Con múltiples tumores clonalmente independientes por animal, múltiples camadas por cepa y pedigríes conocidos, el estudio constituyó un recurso único y altamente controlado para estudiar los mecanismos moleculares subyacentes a la tumorigenesis temprana in vivo.

La variación genética natural de estos ratones evolutivamente divergentes capturó variación genética igual o superior a la observada entre pares de individuos seleccionados de grupos humanos de ancestros divergentes. Esta diversidad ha sido históricamente descuidada en estudios de cáncer a nivel poblacional, según los investigadores.

Los hallazgos tienen implicaciones significativas para la medicina de precisión y la predicción del riesgo de cáncer. Sugieren que los algoritmos de riesgo de cáncer que no incorporan información sobre el fondo genético heredado pueden ser sustancialmente menos precisos de lo que se pensaba. Además, explican por qué individuos con exposiciones ambientales similares desarrollan cánceres a diferentes velocidades y con diferentes características moleculares.

El estudio también proporciona un marco mecanístico para entender por qué las incidencias de cáncer varían entre poblaciones humanas con diferentes ancestros. Incluso divergencias genéticas modestas pueden alterar drásticamente las presiones de selección durante el desarrollo del cáncer, modificando tanto el riesgo absoluto como la trayectoria de evolución tumoral. Esto sugiere que estrategias de prevención y detección temprana del cáncer pueden necesitar ser personalizadas no solo según factores ambientales, sino también según el fondo genético heredado de los individuos.