El estudio, realizado por investigadores del Centro de Enfermedad de Alzheimer de la Universidad Rush, utilizó secuenciación de ARN de núcleo único y análisis de cromatina accesible en muestras de tejido cerebral post mortem de 56 participantes afroamericanos, 31 participantes latinos y 80 participantes blancos (excluyendo latinos). Los investigadores perfilaron tres regiones cerebrales: la corteza prefrontal dorsolateral, el giro temporal superior y el caudado anterior, según reporta Nature.

Los hallazgos más significativos se concentraron en células microgliales, astrócitos y neuronas. La microglía GPNMB+ mostró la señal más consistente entre los tres grupos poblacionales, con proporciones más altas en individuos con diagnóstico clínico de demencia por Alzheimer y declive cognitivo más pronunciado. Esta población de células microgliales expresó genes asociados con procesamiento de lípidos, migración celular y reorganización vascular, según el estudio.

Adicionalmente, los investigadores identificaron microglia CD74+ con mayor abundancia en el giro temporal superior de individuos con deterioro cognitivo leve, mientras que un grupo de células mieloides CR1+ mostró menor abundancia en la corteza prefrontal dorsolateral en individuos con puntuaciones CERAD más severas. CERAD es una escala que mide la gravedad de la patología de placas neuríticas.

En cuanto a los astrócitos, el estudio reveló firmas específicas de región. Los astrócitos SERPINH1+ mostraron proporciones más altas en el caudado anterior en individuos con mayores conteos de placas neuríticas, mientras que los astrócitos CD44+KCNQ3+ fueron menos abundantes en individuos con diagnóstico clínico de demencia por Alzheimer. En la corteza prefrontal dorsolateral, los astrócitos WIF1+COX8A+ fueron menos abundantes en individuos en estadios de Braak 3 y 5/6 comparado con estadios 0-2. El estadio de Braak es una clasificación de la progresión de la patología tau en el cerebro.

El estudio confirmó dos hallazgos previos sobre vulnerabilidad neuronal selectiva. Las neuronas GABAérgicas SST+ corticales y un subconjunto de neuronas glutamatérgicas de capas superficiales fueron menos prevalentes en individuos con demencia y patología de Alzheimer, un patrón compartido entre los tres grupos poblacionales. Sin embargo, otros hallazgos reportados previamente, como la pérdida selectiva de neuronas GABAérgicas LAMP5+RELN+ en la corteza, no se compartieron entre grupos poblacionales de la misma manera, sugiriendo mayor variabilidad en algunas asociaciones neuronales.

Los investigadores también emplearon análisis de factores para identificar variación continua en la expresión génica, particularmente en células gliales. Este enfoque reveló firmas asociadas con enfermedad que no fueron capturadas completamente por la asignación discreta de células a grupos. En oligodendrocitos, el factor 4 (con alta expresión de SLC5A3 y enriquecido en genes asociados con señalización inmunológica y procesamiento de lípidos) fue más prevalente en individuos con mayores conteos de placas neuríticas, mayor densidad de ovillos tau y diagnóstico clínico de demencia por Alzheimer en ambas regiones corticales.

Por el contrario, el factor 3 de oligodendrocitos (con alta expresión de LAMA2 y enriquecido en genes asociados con reciclaje de vesículas sinápticas) y el factor 5 (con alta expresión de RABGEF1 y enriquecido en genes asociados con citoesqueleto) fueron expresados a niveles más bajos en ambas regiones corticales en individuos con diagnóstico clínico de demencia por Alzheimer.

El factor 6 de astrócitos, con alta expresión de SLC1A2, fue expresado a niveles más bajos en el giro temporal superior en individuos con diagnóstico clínico de demencia por Alzheimer. SLC1A2 codifica el transportador principal que elimina glutamato del espacio perisináptico, y su expresión más baja en Alzheimer sugiere disrupción en la sinapsis.

El estudio identificó seis subgrupos molecularmente distintos de individuos con deterioro cognitivo que abarcan los tres grupos poblacionales: tres entre individuos con deterioro cognitivo leve y tres entre individuos con demencia. Estos subgrupos no fueron capturados por neuropatología convencional, sino que fueron distinguidos por firmas moleculares que no están universalmente presentes pero que se asocian con deterioro cognitivo ante mortem.

Los investigadores utilizaron un enfoque estratificado en el que evaluaron asociaciones de proporción de células en cada grupo y luego realizaron un metaanálisis entre los tres grupos, manteniendo solo resultados que cumplieron criterios estadísticos rigurosos: valor P ajustado por tasa de descubrimiento falso menor a 0.1, signo de asociación consistente en los tres grupos e índice I2 menor a 50%. Estos criterios debían cumplirse por al menos dos de cuatro métodos de análisis composicional distintos implementados: ANCOM-BC, regresión logística cuasibinomial, LINDA y sccomp.

La investigación se basó en datos de tres estudios longitudinales con autopsia cerebral prospectiva: el Religious Orders Study y Memory and Aging Project (ROSMAP), el Minority Aging Research Study (MARS) y el Latino Core Study, todos basados en la Universidad Rush. Los investigadores examinaron asociaciones con raza y etnia autorreportadas, con análisis secundario examinando asociaciones compartidas entre grupos definidos por ascendencia genética.

El análisis incluyó 399 muestras de 167 individuos, con aproximadamente 1.9 millones de núcleos analizados mediante secuenciación de ARN de núcleo único. El conjunto final de núcleos tuvo una mediana de 2.156 genes y 5.149 identificadores moleculares únicos detectados. Los investigadores identificaron 61 grupos de células entre todas las clases principales.

El estudio destaca la importancia del muestreo poblacional representativo para capturar tanto firmas compartidas como heterogeneidad de la enfermedad. Los hallazgos sugieren que ciertos tipos de células y programas génicos alterados en el Alzheimer son compartidos entre grupos poblacionales, lo que podría permitir mejor priorización de tipos de células clave para investigación futura y potencialmente desarrollo de terapias más universales.

La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en adultos mayores, caracterizada por agregados de amiloide-beta y ovillos de tau hiperfosforilados como patologías principales. Aunque estudios previos han identificado alteraciones en casi todas las clases principales de células cerebrales en la enfermedad, la mayoría de estos estudios han perfilado tejido humano de individuos de ascendencia europea, dejando incertidumbre sobre cuáles asociaciones específicas de tipos de células son generalizables a otras poblaciones.