Científicos de EE.UU. descubren vulnerabilidad en cáncer de páncreas que podría revolucionar su tratamiento

Un equipo científico del Instituto Wistar y del Centro de Cáncer Helen F. Graham de ChristianaCare descubrió una vulnerabilidad en el cáncer de páncreas que podría convertirse en un objetivo terapéutico prometedor para combatir esta enfermedad, según un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences.

La investigación, liderada por Dario Altieri, presidente y director ejecutivo del Instituto Wistar, reveló cómo las mitocondrias defectuosas dentro de las células cancerosas desencadenan un proceso inflamatorio del cual el tumor se vuelve completamente dependiente para crecer y sobrevivir, según informó el Instituto Wistar.

El hallazgo es significativo porque sugiere que bloquear la vía molecular identificada, llamada TLR3/TRAF6, podría ser un nuevo objetivo terapéutico para el cáncer de páncreas, dijo Altieri. Es la primera vez que este mecanismo se identifica como un factor determinante en el cáncer, según el investigador.

"Se sabía que las mitocondrias podían liberar ARN de doble cadena y generar inflamación, pero no en el cáncer, y no como un impulsor del cáncer", explicó Altieri. "De manera similar, este par de moléculas, TLR3 y TRAF6, se sabía que actuaban como un sensor para el ARN de doble cadena, pero nuevamente, no en el cáncer. Así que esto podría ser un objetivo terapéutico para el cáncer de páncreas, donde necesitamos desesperadamente objetivos terapéuticos, pero quizás también para otros tipos de cánceres", agregó.

El cáncer de páncreas es una de las formas más agresivas y mortales de cáncer, con pocas opciones de tratamiento disponibles. Permanece altamente resistente al tratamiento y típicamente se descubre en etapas tardías, cuando ya está en fase metastásica. La mayoría de los pacientes tienen un pronóstico muy pobre, según el estudio.

"Para los pacientes con cáncer de páncreas, las opciones siguen siendo demasiado limitadas y el pronóstico demasiado a menudo devastador", dijo Nicholas Petrelli, director del Centro Cawley para Investigación Traslacional del Cáncer en el Centro de Cáncer Helen F. Graham de ChristianaCare. "Lo que hace que este hallazgo sea tan emocionante es que nos señala una vulnerabilidad genuina en el cáncer mismo, una que podríamos ser capaces de explotar terapéuticamente", añadió.

Las mitocondrias son orgánulos encontrados dentro de las células que convierten nutrientes en energía. Estudios previos mostraron que muchas células tumorales tienen mitocondrias bajas en una proteína estructural importante llamada Mic60. Estas mitocondrias están severamente dañadas pero permanecen presentes en la célula. Los investigadores encontraron que estas "mitocondrias fantasma" se convirtieron en poderosos centros de señalización para la inflamación, pero no entendían por qué, según el Instituto Wistar.

El nuevo estudio ayuda a resolver ese misterio. Las mitocondrias normales y saludables están selladas dentro de una membrana. Pero el equipo encontró que en las mitocondrias que carecen de Mic60, esa membrana se vuelve defectuosa y comienza a filtrar. El ARN de doble cadena se drena fuera de las mitocondrias hacia la célula circundante. El sistema de advertencia interno de la célula confunde esto con una señal de que la célula está infectada, según los investigadores.

Los científicos encontraron dos proteínas que actúan como sensores, detectando el ARN de doble cadena y activando una respuesta inflamatoria masiva, dijo Altieri. Las células cancerosas luego usan esta inflamación para crecer.

Importantemente, el equipo también encontró que el cáncer se vuelve tan "adicto" a la inflamación que llega a depender de ella no solo para el crecimiento, sino para la supervivencia. Cuando usaron medicamentos para bloquear las proteínas sensoras, las células cancerosas murieron, mientras que las células sanas sobrevivieron. En un modelo murino, este enfoque causó que los tumores de cáncer de páncreas dejaran de crecer, según el estudio.

Altieri dijo que el descubrimiento fue una sorpresa. "La idea de que la reducción de una proteína estructural pudiera desempeñar un papel en que las mitocondrias dañadas se conviertan en centros para la señalización de respuesta al estrés, que se traduciría en una respuesta inflamatoria muy potente, eso fue totalmente inesperado", dijo. "No teníamos idea de que esto fuera una posibilidad", agregó.

Como próximos pasos, los investigadores quieren aprender más sobre cómo Mic60 daña la membrana de las mitocondrias para liberar ARN de doble cadena, iniciando el proceso inflamatorio, y si este mecanismo puede ser detenido. También quieren continuar investigando y desarrollando un inhibidor de TLR3/TRAF6 como una potencial terapia contra el cáncer, según el Instituto Wistar.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (R35 CA220446, R50 CA221838 y R50 CA211199), la Fundación Cotswold y una subvención del Instituto Nacional del Cáncer (P30 CA10815), según la publicación.

El Centro de Cáncer Helen F. Graham, un programa de investigación oncológica comunitaria del Instituto Nacional del Cáncer, es parte de ChristianaCare, uno de los sistemas de salud más dinámicos del país. Con más de 245.000 visitas de pacientes el año pasado, el Centro de Cáncer Graham es reconocido como un modelo nacional para la atención multidisciplinaria del cáncer y uno de los principales reclutadores en ensayos de investigación clínica de Estados Unidos, según ChristianaCare.

El Instituto Wistar es la primera institución independiente sin fines de lucro de la nación dedicada exclusivamente a la investigación biomédica fundamental y la capacitación. Desde 1972, el Instituto ha mantenido el estatus de Centro de Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer, según la institución.