Comunidad científica internacional pide estándares unificados para secuenciación genómica médica

La medicina de precisión enfrenta un desafío crítico de estandarización que podría comprometer la exactitud de diagnósticos y tratamientos basados en análisis genómicos, según un artículo publicado en la revista científica Nature. Los investigadores identificaron que, a pesar de compartir desafíos técnicos similares, cuatro áreas principales de aplicación clínica —secuenciación germinal, secuenciación tumoral, análisis de ADN libre circulante y secuenciación para control de calidad en terapia génica— han desarrollado estándares aislados que requieren sincronización urgente.

El documento, que analiza los retos y oportunidades del campo a través de la calidad de los datos genómicos, señala que realizar la promesa de la medicina de precisión requerirá los más altos estándares de exactitud en la secuenciación y análisis del genoma, según los autores. La publicación presenta recomendaciones específicas para cada contexto clínico y propone enfoques prácticos para implementar estándares genómicos médicos que promuevan confianza en diagnósticos genómicos y terapias génicas.

**Desafíos técnicos compartidos entre aplicaciones clínicas**

Los investigadores destacan que, aunque los contextos clínicos son distintos, los desafíos técnicos frecuentemente son similares. Un ejemplo clave es la detección precisa de variantes genéticas de baja frecuencia, un problema compartido tanto en la secuenciación tumoral como en células editadas genéticamente, según el estudio.

La secuenciación del genoma completo para diagnóstico de enfermedades raras ha revelado limitaciones significativas. Un estudio de 2014 evaluó el rendimiento de la interpretación clínica del genoma completo en una cohorte adulta, encontrando cobertura incompleta de genes de enfermedades médicamente importantes, concordancia variable para pequeñas inserciones y deleciones, y hallazgos médicamente accionables en todos los participantes, según la investigación publicada en Journal of the American Medical Association. Ese trabajo estableció la necesidad de reportes transparentes sobre limitaciones técnicas en la precisión de la secuenciación genómica clínica.

En el ámbito de la oncología, las guías de 2017 de la Asociación de Patología Molecular y el Colegio de Patólogos Estadounidenses establecieron directrices para validación de paneles oncológicos basados en secuenciación de nueva generación, según el documento. El Departamento de Salud del Estado de Nueva York publicó en 2018 guías específicas para detección de variantes genéticas somáticas mediante secuenciación de nueva generación.

**Avances en materiales de referencia y métricas de calidad**

Un hito fundamental fue el establecimiento de materiales de referencia estándar de oro y métricas para permitir que cualquier laboratorio pueda evaluar la exactitud de la secuenciación genómica, proporcionando la base para evaluación estandarizada de calidad en aplicaciones clínicas de secuenciación genómica y para evaluar tecnologías novedosas, según un estudio de 2019 publicado en Nature Biotechnology.

Los investigadores también caracterizaron 273 genes médicamente importantes que frecuentemente son excluidos de conjuntos de referencia y análisis clínicos debido a su complejidad, creando un punto de referencia estandarizado que permite interpretación clínica confiable en estas regiones y estableciendo un estándar de curación para caracterizar otros genes médicamente importantes y complejos, según un trabajo de 2022 en Nature Biotechnology.

**Revolución del genoma de referencia humano**

El Consorcio Telómero a Telómero resolvió el 8% restante del genoma alrededor de telómeros y centrómeros, añadiendo casi 200 millones de bases de nueva secuencia, incluyendo más de 1.000 nuevos genes predichos —entre ellos 99 genes codificadores de proteínas— y 50 megabases de duplicaciones segmentarias, según un estudio de 2022 en Science. Esto permitió una referencia del genoma humano más completa y precisa que habilita el análisis de regiones previamente consideradas inaccesibles.

El Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano presentó el primer borrador de la referencia del pangenoma humano produciendo 47 ensamblajes diploides en fase, demostrando mejora en la calidad del ensamblaje y exactitud del llamado de variantes en poblaciones diversas, según un artículo de 2023 en Nature. Esto proporcionó el marco para la transición desde una referencia haploide en mosaico hacia un modelo de referencia en el que muchos genomas diploides de referencia están representados en formato de grafo.

**ADN libre circulante: sensibilidad variable en detección**

Un estudio de 2021 en Nature Biotechnology evaluó el rendimiento analítico de varios ensayos de ADN tumoral circulante, demostrando sensibilidad confiable y alta en frecuencias alélicas de variantes superiores a 0,5%, pero sensibilidad no confiable y variable para frecuencias alélicas de variantes inferiores a 0,5%. El trabajo estableció estándares y marcos de validación para aplicaciones de secuenciación de ADN tumoral circulante.

En el contexto prenatal, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos publicó guías en 2020, mientras que el Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica emitió en 2023 una guía clínica basada en evidencia para pruebas prenatales no invasivas de anomalías cromosómicas fetales en población de riesgo general, según el documento. Sin embargo, persiste variabilidad en la estimación de la fracción fetal, con diferencias entre proveedores de pruebas prenatales no invasivas a nivel global, según un estudio de 2023 en Clinical Chemistry.

**ADN derivado del donante en trasplantes**

El ADN libre circulante derivado del donante ha emergido como biomarcador para monitoreo no invasivo de aloinjertos. Un estudio prospectivo multicéntrico de 2019 en American Journal of Transplantation evaluó el rendimiento de pruebas de ADN libre derivado del donante en una gran cohorte de receptores de trasplante cardíaco, demostrando su sensibilidad como biomarcador tanto para rechazo del trasplante como para disfunción del injerto, y estableciendo utilidad clínica y umbrales de detección para monitoreo no invasivo del aloinjerto.

No obstante, existen diferencias entre las pruebas disponibles comercialmente. Estudios comparativos han mostrado variaciones en metodología y resultados entre diferentes ensayos de ADN libre derivado del donante, según investigaciones de 2020 en Kidney360 y 2021 en Transplantation Reports. La variación biológica del ADN libre derivado del donante en receptores estables de trasplante renal fue documentada en 2017 en Journal of Applied Laboratory Medicine, mientras que en receptores de trasplante pulmonar fue caracterizada en 2022 en la misma revista.

**Terapias génicas y edición genómica: seguridad bajo escrutinio**

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el 8 de diciembre de 2023 las primeras terapias génicas para tratar pacientes con enfermedad de células falciformes, según el comunicado de la agencia. En 2025, se reportó edición génica in vivo específica del paciente para tratar una enfermedad genética rara, según un artículo en New England Journal of Medicine.

Sin embargo, la edición genómica mediante CRISPR-Cas9 puede producir efectos no deseados. Niveles altos de integración de vectores AAV en roturas de ADN inducidas por CRISPR fueron documentados en 2019 en Nature Communications. Un estudio de 2021 en Nature Genetics identificó cromotripsis como consecuencia en el objetivo de la edición genómica CRISPR-Cas9.

Para abordar estos riesgos, investigadores establecieron metodologías de secuenciación ultra-profunda capaces de detectar eventos de edición fuera del objetivo en una frecuencia alélica de variante de 0,1%, proporcionando la base técnica para validación de seguridad en aplicaciones clínicas de edición genómica basada en CRISPR, según un estudio de 2022 en Nature Communications.

La diversidad genética humana altera los resultados fuera del objetivo de la edición génica terapéutica, según un trabajo de 2023 en Nature Genetics, lo que subraya la necesidad de considerar la diversidad en el diseño de edición genómica terapéutica basada en CRISPR, según un comentario de 2023 en la misma revista.

**Eventos adversos en terapias génicas**

La historia de las terapias génicas incluye eventos adversos graves. En 2003, se reportó un evento adverso serio después de terapia génica exitosa para inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X, según New England Journal of Medicine. En 2022, se documentó un caso de leucemia mieloide aguda después de terapia génica para enfermedad de células falciformes, según la misma revista.

Casos más recientes incluyen células T CAR7 editadas con base para leucemia linfoblástica aguda de células T recaída, reportado en 2023 en New England Journal of Medicine. La edición génica CRISPR-Cas9 para enfermedad de células falciformes y beta-talasemia fue descrita en 2021 en la misma publicación. En 2024, se reportó edición de base CRISPR-Cas9 de PCSK9 para cardiomiopatía ATTR, según New England Journal of Medicine.

**Regulación y guías de seguridad**

La FDA publicó en 2020 una guía sobre seguimiento a largo plazo después de la administración de productos de terapia génica humana. La Agencia Europea de Medicamentos emitió en 2025 una guía sobre requisitos de calidad, no clínicos y clínicos para productos medicinales de terapia avanzada en investigación en ensayos clínicos.

En 2026, la FDA publicó un borrador de guía sobre evaluación de seguridad de edición genómica en productos de terapia génica humana usando secuenciación de nueva generación, según el documento de la agencia.

**Iniciativas de estandarización y recursos compartidos**

El documento identifica varias iniciativas clave para promover estandarización. La Iniciativa del Genoma Médico busca mover la secuenciación del genoma completo para diagnóstico de enfermedades raras a la clínica, según un artículo de 2020 en Genome Medicine. El mismo grupo publicó mejores prácticas para validación analítica de secuenciación clínica del genoma completo destinada al diagnóstico de enfermedades germinales, según un trabajo de 2020 en NPJ Genomic Medicine.

El Recurso del Genoma Clínico (ClinGen) fue establecido para evaluar la validez clínica de asociaciones gen-enfermedad usando un marco basado en evidencia, según un estudio de 2017 en American Journal of Human Genetics. ClinGen fue descrito como recurso del genoma clínico en 2015 en New England Journal of Medicine.

El estudio de Control de Calidad de Secuenciación 2 estableció estándares comunitarios para secuenciación en medicina de precisión, según un artículo de 2021 en Genome Biology. La FDA mantiene el programa de Control de Calidad de Microarreglos/Secuenciación (MAQC/SEQC), según información de la agencia actualizada en 2024.

El Instituto Nacional de Estándares y Tecnología de Estados Unidos (NIST, por sus siglas en inglés) estableció en 2017 el Consorcio de Edición Genómica NIST, según la información del instituto. Los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos mantienen en 2026 la iniciativa Mosaicismo Somático a Través de Tejidos Humanos (SMaHT), según la información de la agencia.

**Recomendaciones para armonización**

Los investigadores proponen enfoques prácticos para implementar estándares genómicos a través de contextos e identifican áreas clave que requieren desarrollo adicional. Enfatizan la necesidad de sincronización aumentada entre comunidades para establecer nuevos estándares del genoma médico.

El documento subraya que, a pesar de los avances tecnológicos significativos desde la secuenciación inicial del genoma humano en 2001 por el Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano y por Venter y colaboradores, la falta de estándares unificados representa un obstáculo para la implementación segura y efectiva de la medicina genómica.

Las recomendaciones incluyen establecer protocolos de validación consistentes, desarrollar materiales de referencia compartidos, implementar métricas de calidad estandarizadas y promover transparencia en el reporte de limitaciones técnicas. Los autores argumentan que la armonización de estándares no solo mejorará la exactitud diagnóstica, sino que también facilitará la comparación de resultados entre laboratorios y tecnologías, fortaleciendo la confianza en aplicaciones clínicas de la genómica.

El llamado a la acción llega en un momento crítico, cuando tecnologías emergentes de secuenciación de lectura larga, métodos de corrección de errores basados en identificadores moleculares únicos y nuevas plataformas de secuenciación prometen mayor exactitud pero también introducen nuevos desafíos de estandarización. La comunidad científica enfrenta la tarea de equilibrar innovación tecnológica con rigurosidad en validación y estandarización para garantizar que la medicina de precisión cumpla su promesa de mejorar resultados clínicos para pacientes en todo el mundo.