La depresión mayor (MDD, por sus siglas en inglés) representa uno de los mayores desafíos de salud pública global. Según la investigación, al menos el 10 por ciento de las personas en Estados Unidos experimentará este trastorno en algún momento de sus vidas, generando más de 210.000 millones de dólares anuales en costos de atención sanitaria y pérdida de productividad laboral.

El problema fundamental que aborda este nuevo estudio, aún pendiente de revisión por pares, radica en cómo la medicina actual diagnostica y trata la depresión mayor. Los criterios diagnósticos actuales tratan síntomas opuestos como equivalentes: el aumento o pérdida de peso, y el aumento o disminución del sueño, cada uno cuenta hacia un único diagnóstico. Aunque esto ha mejorado la estandarización, ha facilitado enfoques terapéuticos genéricos ineficaces y ha retrasado el progreso del tratamiento.

Los investigadores explican que "individuos con el mismo diagnóstico de MDD manifiestan perfiles sintomáticos diferentes que pueden representar la expresión de vías fisiopatológicas parcialmente distintas". Para investigar estas diferencias, realizaron tres metaanálisis de asociación del genoma completo, abarcando más de 460.000 individuos de ascendencia europea, comparando tres subtipos de depresión mayor.

El estudio identifica tres subtipos principales basados en síntomas atípicos relacionados con la energía (AERS). El primero, AERS+, comprende hipersomnia (somnolencia extrema) con aumento de peso, con una prevalencia poblacional estimada del 1,5 por ciento. El segundo, AERS-, comprende insomnio con pérdida de peso, con una prevalencia estimada del 5 por ciento. El tercero, MDD sin categorizar, exhibe una mezcla de síntomas y representa el 8,5 por ciento de la población.

Los análisis revelaron perfiles biofisiológicos claramente distintos entre estos subtipos. AERS+ se correlacionó con el índice de masa corporal (IMC) más alto, pero no se limitó a esta medida. Este subtipo también exhibió mayor recurrencia, deterioro funcional más severo, inicio más temprano y mayor prevalencia de comorbilidades, es decir, condiciones médicas coexistentes.

El estudio descubrió 27 loci del genoma completo, o variaciones de ADN asociadas con la enfermedad, incluyendo varias que no habían sido reportadas previamente. Cuatro de estos loci se asociaron con AERS+, incluyendo un gen previamente implicado con el IMC y la depresión mayor, así como un ARN no codificante asociado con neuronas inhibitorias corticales, células nerviosas que suprimen la acción de otras neuronas en el cerebro.

Diez loci se asociaron con AERS-, incluyendo aquellos vinculados a rasgos metabólicos más "favorables", como un "alelo que aumenta el riesgo asociado con una circunferencia de cintura más pequeña". Otros variantes genéticos asociados con mayor riesgo de AERS- están vinculados a un riesgo reducido de diabetes tipo 2, así como a un posible vínculo con la esquizofrenia, sugiriendo un mecanismo compartido a través de la regulación génica.

A diferencia de AERS+, este subtipo de depresión mayor pareció estar vinculado a neuronas excitatorias, que activan en lugar de suprimir otras células cerebrales. Los investigadores también reportaron 13 loci para MDD sin categorizar, que representa un subtipo intermedio entre los otros dos. Notablemente, el subtipo sin categorizar es parcialmente, pero no completamente, una mezcla genética de AERS+ y AERS-.

Los investigadores encontraron una correlación genética significativamente positiva entre AERS+ y cinco marcadores metabólicos: IMC, circunferencia de cintura, síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y glucosa en sangre. Inversamente, estos rasgos se correlacionan significativa y negativamente con AERS-.

AERS+ también exhibió un perfil que indicaba transporte de colesterol deteriorado, resistencia a la insulina y un estado proinflamatorio con mayor riesgo de aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. Para personas con depresión mayor AERS+, su biología se parece notablemente a la de alguien que se dirige hacia el síndrome metabólico. Para aquellos con depresión mayor AERS-, puede parecer casi lo opuesto.

Este trabajo demuestra "diferencias significativas en la arquitectura genética" entre subtipos de depresión mayor. También revela que los factores inmunometabólicos pueden modificar los subtipos de depresión mayor sin causarlos directamente, posiblemente a través de mecanismos biológicos como sistemas de respuesta al estrés que modulan la inflamación corporal o la sensibilidad a la insulina.

Tales hallazgos son consistentes con disrupciones en la homeostasis, que afectan la gestión de energía y se manifiestan como problemas de apetito, peso y sueño. Como resultado, este trabajo ilumina aún más por qué los síntomas y comorbilidades son inconsistentes en generalizaciones amplias de la depresión mayor.

Los investigadores señalan que "si la disfunción metabólica es parte de la vía causal hacia AERS+ o modifica principalmente su presentación sintomática sigue sin resolverse, pero cualquiera de las dos interpretaciones tiene implicaciones para cómo se estudia y eventualmente se trata la depresión". Un preprint de este estudio está disponible en medRxiv.

Las implicaciones de estos hallazgos son profundas para la medicina clínica. Si se confirman en estudios posteriores, podrían permitir a los médicos identificar qué subtipo de depresión mayor tiene un paciente específico y diseñar estrategias de tratamiento más efectivas y personalizadas. Para AERS+, esto podría significar intervenciones dirigidas a abordar la disfunción metabólica subyacente, mientras que para AERS-, el enfoque podría ser completamente diferente. Esta diferenciación podría reducir significativamente el tiempo de prueba y error en el tratamiento, mejorando los resultados para millones de personas que sufren de depresión mayor en todo el mundo.