Terapia génica restaura audición en 90% de pacientes con sordera hereditaria durante 2,5 años

Una terapia génica experimental ha logrado restaurar la audición en personas nacidas con sordera hereditaria, con efectos que persisten durante años, según revelan los resultados de un ensayo clínico multicéntrico publicado en la revista Nature.

El estudio incluyó 42 participantes de entre 0,8 y 32,3 años de edad en ocho centros médicos de China, todos con sordera autosómica recesiva tipo 9 (DFNB9), una condición causada por mutaciones en el gen OTOF, según informaron los investigadores. Esta forma de sordera representa entre 2 y 8 de cada 100 casos de pérdida auditiva congénita.

El gen OTOF proporciona instrucciones para producir una proteína llamada otoferlina, esencial para la función auditiva. Sin ella, las células ciliadas del oído interno no pueden transmitir señales sonoras al cerebro, causando sordera severa o completa desde el nacimiento, explicaron los autores.

El tratamiento consiste en una inyección única en el oído interno que utiliza un virus adenoasociado (AAV) inofensivo para entregar una copia funcional del gen OTOF a las células necesarias para la audición. Los participantes recibieron una de tres dosis del tratamiento AAV1-hOTOF: 36 en un oído y seis en ambos oídos.

"Es notable ver a pacientes pasar de la sordera completa a poder escuchar", declaró Zheng-Yi Chen, autor correspondiente del estudio y científico asociado en Mass Eye and Ear, miembro del sistema de salud Mass General Brigham. "Para muchos pacientes, eso también significa la capacidad de desarrollar y usar el habla".

El objetivo primario del ensayo fue evaluar la toxicidad limitante de dosis dentro de las seis semanas posteriores al tratamiento. No se observaron toxicidades limitantes de dosis, según los resultados. Los eventos adversos de grado 3 incluyeron disminución del recuento de neutrófilos.

La audición se recuperó en el 90% de los participantes tratados con AAV1-hOTOF, con mejora gradual y estable en el umbral de respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) desde más de 97 ± 1 dB de nivel de audición normalizado al inicio hasta 54 ± 3, 51 ± 3, 50 ± 3 y 42 ± 5 dB de nivel de audición normalizado a 1, 1,5, 2 y 2,5 años, respectivamente, según los datos publicados. La audiometría conductual mejoró desde más de 96 ± 3 dB de nivel de audición al inicio hasta 37 ± 5 dB de nivel de audición a los 2,5 años.

Los participantes de entre 0,5 y 18 años mostraron mayor mejora auditiva que los adultos. Un mayor número de emisiones otoacústicas de productos de distorsión presentes al inicio o variantes OTOF bialélicas no truncadas se asoció con mejor recuperación auditiva, indicaron los investigadores.

De los tres adultos tratados, dos mostraron recuperación auditiva, aunque en niveles menores comparados con participantes más jóvenes. Los adultos han sido en gran medida excluidos de ensayos previos de terapia génica OTOF.

"Es muy alentador ver mejoras significativas en algunos pacientes adultos", dijo Chen. "Sugiere que puede haber más flexibilidad en el sistema auditivo humano de lo que esperábamos".

Los participantes con recuperación auditiva demostraron mejora gradual en la percepción del habla. Los niños más pequeños y aquellos con oídos internos más saludables tuvieron las mayores mejoras, y los participantes tratados en ambos oídos tuvieron puntuaciones más altas de lenguaje y habla en comparación con aquellos tratados en un oído, según el estudio.

"Estos resultados de ensayo multicéntrico validan la efectividad de nuestra terapia génica OTOF", declaró Yilai Shu, profesor del Hospital Eye & ENT de la Universidad de Fudan, quien lideró el estudio. "El procedimiento puede implementarse ampliamente en entornos hospitalarios, asegurando una entrega consistente para una población de pacientes más grande".

Las mutaciones genéticas representan hasta el 60% de la pérdida auditiva presente al nacimiento, según datos citados en el estudio. Dado que un solo gen defectuoso causa DFNB9, esta condición es particularmente adecuada para la investigación de terapia génica.

Los investigadores notaron que aproximadamente el 10% de los participantes no respondieron a la terapia. Planean continuar el seguimiento a largo plazo y esperan iniciar un ensayo en Estados Unidos en el futuro.

El artículo añade evidencia a datos positivos de este grupo de investigación, encontrados en estudios de cinco niños tratados con terapia génica en ambos oídos y seis niños tratados en un oído, publicados en 2024. Ambos estudios establecieron seguridad y mostraron que la terapia génica podría mejorar la audición y el habla.

"Estos resultados muestran que restaurar la audición es posible incluso después de años de sordera", dijo Shu. "Ahora estamos trabajando para expandir este enfoque a otras causas genéticas de pérdida auditiva".

Los investigadores también están explorando terapias génicas para otras formas de pérdida auditiva genética, incluyendo el desarrollo de una plataforma donde las mutaciones genéticas puedan editarse para la restauración auditiva.

El estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Programa Nacional Clave de I+D de China, la Comisión de Ciencia y Tecnología del Municipio de Shanghái, la Comisión Municipal de Salud de Shanghái, la Comisión Municipal de Educación de Shanghái y la Universidad de Fudan. El trabajo también fue respaldado por la New Cornerstone Science Foundation a través del XPLORER PRIZE.

Chen es cofundador de Salubritas Therapeutics. El ensayo está registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de China bajo el número ChiCTR2200063181.