El caso de estudio, realizado por investigadores de la Universidad de Pensilvania, representa un escenario único que permitió a los científicos comparar directamente qué sucedió en regiones cerebrales vecinas con diferentes niveles de aclaramiento de amiloide. Según Edward Lee, neuropatólogo de la Universidad de Pensilvania, "muchos reportes anteriores han mostrado o un aclaramiento extenso de amiloide o un aclaramiento limitado. Este caso representó un escenario único de 'Ricitos de Oro' en el que algunas regiones aclararon amiloide y otras no. Nos permitió comparar directamente qué sucedió después en regiones cerebrales vecinas y comprender mejor la relación entre amiloide, tau y neurodegeneración."
El paciente, un hombre de mediana edad con deterioro cognitivo leve, falleció cuatro años después de recibir su última dosis de aducanumab. Sus familiares proporcionaron consentimiento legal para donar su cerebro a la ciencia, permitiendo a los investigadores comparar cómo había cambiado su cerebro desde los escaneos realizados antes del ensayo clínico.
La autopsia postmortem reveló una discrepancia significativa en cómo funcionó este medicamento. Comparado con las regiones cerebrales de pacientes con demencia que murieron sin ser tratados con aducanumab, el paciente en este caso mostró algunos resultados esperanzadores. Las capas más superficiales de su cerebro poseían menos amiloide, pero aún había altos niveles de placas en las capas corticales profundas de su cerebro. Esto sugiere que el medicamento puede no haber penetrado lo suficientemente profundo en el cerebro.
De manera interesante, las regiones cerebrales que mostraron bajos niveles de amiloide también tenían menos ovillos de tau en la autopsia, y estas se asociaron con una atrofia más lenta del tejido cerebral. Estos hallazgos sugieren que al eliminar el amiloide, podría detenerse la acumulación de tau y el daño a las neuronas.
Según David Wolk, neurólogo y director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Pensilvania, "ver ambos patrones de enfermedad lado a lado en el mismo cerebro nos dio una oportunidad rara de entender cómo la eliminación de amiloide afecta otras proteínas que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos proporcionan algunas de las evidencias humanas más claras hasta la fecha de que las terapias anti-amiloide pueden limitar la acumulación de tau y ralentizar los cambios cerebrales que conducen a la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo."
Christopher Brown, neurólogo y autor principal del estudio, argumenta que aunque aducanumab fracasó, el amiloide sigue siendo un objetivo farmacológico útil. Puede aparecer en el cerebro años, o incluso décadas, antes de que aparezcan los primeros síntomas del deterioro cognitivo. "Este caso sugiere que eliminar el amiloide temprano puede ayudar a limitar los cambios que finalmente dañan las células cerebrales. Los ensayos en curso ayudarán a determinar si comenzar el tratamiento antes de que aparezcan los síntomas puede proporcionar un beneficio aún mayor."
El contexto de este hallazgo es importante para entender la crisis actual en el desarrollo de medicamentos para el Alzheimer. Hoy en día, muchos fármacos para el Alzheimer se enfocan principalmente en eliminar las placas de amiloide-beta y los ovillos de tau, que pueden acumularse en el cerebro y que se vinculan al deterioro cognitivo en algunos casos, aunque no en todos.
Numerosas investigaciones utilizando estos medicamentos anti-amiloide en ratones han mostrado resultados prometedores para la cognición, pero frecuentemente estos resultados no se traducen en humanos. El aducanumab es un ejemplo destacado. En 2021, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó controversialmente este medicamento de manera acelerada para tratar la enfermedad de Alzheimer, basándose en resultados muy preliminares. Sin embargo, en 2024, el fabricante del medicamento, Biogen, discontinuó la producción de aducanumab "para reorientar sus recursos en la enfermedad de Alzheimer."
La evidencia creciente sugiere que las placas de amiloide y los ovillos de tau pueden ser síntomas de la demencia, no necesariamente desencadenantes tempranos de la misma. Por ejemplo, las proteínas tau son ovillos de material que se cree sofocan las neuronas desde adentro hacia afuera. Pero aunque se vinculan a efectos tóxicos, algunos científicos piensan que en realidad están allí para proteger el cerebro. Si eso es cierto, entonces eliminar estas entidades puede no solucionar el problema subyacente. Podría incluso perjudicar los resultados.
Algunos científicos han advertido que estamos en una "rutina" de amiloide-beta y ovillos de tau, y que necesitamos comenzar a pensar fuera de la caja para desarrollar mejores tratamientos para el Alzheimer. Según Mike Greicius, neurólogo de la Medicina de Stanford, en 2024: "Solo porque el amiloide-beta juegue algún tipo de papel temprano – y claramente lo hace – no significa que eliminar la placa vaya a ser útil. Estamos viendo pacientes en los ensayos que se les extrae la placa pero sin ningún impacto real en su memoria, estado de ánimo o cognición."
En abril de este año, una revisión de 17 ensayos clínicos, que incluyó a más de 20.000 participantes, encontró que los medicamentos anti-amiloide no mostraron efectos positivos clínicamente significativos en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer.
Gracias a los pacientes que han donado sus cerebros y cuerpos a la ciencia después de la muerte, estamos llegando más cerca a una respuesta sobre si estamos persiguiendo la dirección equivocada en el tratamiento del Alzheimer. Este caso de estudio, aunque es solo un paciente individual, proporciona evidencia valiosa de que la estrategia actual de enfocarse únicamente en la eliminación de amiloide puede ser insuficiente o incluso contraproducente en algunos casos. Los investigadores subrayan que aunque este es un único caso de estudio y la demencia es una enfermedad altamente variable, los hallazgos ofrecen una pista importante al menos para algunos casos.