La investigación del alzhéimer ha girado durante décadas en torno a la acumulación de amiloide, una proteína que forma placas en el cerebro. Existen actualmente dos tratamientos anti-amiloide aprobados. Sin embargo, los síntomas de memoria y deterioro cognitivo frecuentemente comienzan solo cuando otra proteína, la tau, también empieza a acumularse en el cerebro. Mientras algunos expertos sostienen que el cerebro necesita cierta cantidad de tau para funcionar normalmente y mantener la arquitectura de las neuronas, los ovillos anormales de tau pueden contribuir a los problemas cognitivos asociados con el alzhéimer.

**Reducción de tau mediante enfoque genético**

En un primer ensayo de su tipo, investigadores de la empresa biotecnológica Biogen reportaron resultados iniciales del estudio de diranersen, un fármaco que detiene la producción de tau en su origen. El medicamento utiliza un enfoque basado en genes que bloquea que las células produzcan tau al adherirse a las instrucciones genéticas que las células utilizan para producir la proteína, previniendo así su producción.

El estudio incluyó a 416 personas con alzhéimer asignadas aleatoriamente a recibir una de tres dosis diferentes de diranersen o un placebo dos veces al año, administrado directamente en el líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar. Después de 18 meses, quienes recibieron diranersen tenían entre 50% y 65% menos tau en sus cerebros, detectado mediante tomografías PET, en comparación con quienes recibieron placebo. Esta reducción se tradujo en beneficios cognitivos: las personas que tomaron el fármaco ralentizaron su deterioro cognitivo hasta en un 50% en ciertas pruebas cerebrales que miden memoria, recuerdo, habilidades de razonamiento y orientación.

Notablemente, el ensayo mostró que los participantes tratados con la dosis más alta de diranersen no mostraron mayor mejoría que aquellos tratados con la dosis más baja; todos obtuvieron algún beneficio. "Este es el primer ensayo que jamás ha mostrado reducción de tau", afirmó el doctor Lawren VandeVrede, profesor asistente de neurología en el Centro de Memoria y Envejecimiento de la Universidad de California San Francisco (UCSF) e investigador principal del estudio. "Otros ensayos han mostrado reducción en la tasa de acumulación de tau, pero no en la reducción real de tau en el cerebro. E importantemente, vimos beneficio clínico al hacer eso".

El doctor Lennart Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas y profesor de neurología y neurociencia en la Universidad de California San Francisco, publicó el artículo innovador que primero mostró el potencial de reducir tau para abordar la progresión del alzhéimer. "Es muy gratificante para mí, por supuesto", dijo sobre los resultados. "Bastantes colegas míos estaban preocupados sobre si la reducción general de tau sería bien tolerada, y siempre pensé que era por mucho el enfoque más pragmático. Ciertamente nuestros estudios en animales siempre sugirieron que incluso la reducción parcial es beneficiosa. Y este ensayo de Biogen claramente muestra que también parece ser el caso en humanos".

Mucke discrepa con otros en el campo que sostienen que cierta cantidad de tau es importante para mantener la estructura normal de las neuronas. Basado en su trabajo con animales, cree que si procesos de enfermedad como los involucrados en el alzhéimer comienzan a aparecer, entonces la tau se convierte en un facilitador de la enfermedad, esencialmente alimentando los mecanismos anormales. "Probablemente hay bastantes funciones en las que tau está involucrada que, bajo circunstancias normales, no hacen nada malo", explicó. "Pero si viene una enfermedad—no solo alzhéimer, sino epilepsia y trastornos del espectro autista—la reducción de tau puede amortiguar los procesos que conducen a estas enfermedades".

El debate sobre este punto puede y debe continuar, según Mucke, pero la lección importante del estudio es que reducir tau importa, independientemente de cómo pueda estar involucrada en el proceso del alzhéimer. El estudio es aún un ensayo temprano del fármaco experimental, pero si los efectos de diranersen se confirman mediante más estudios, que Biogen dice que planea conducir, entonces VandeVrede puede imaginar un futuro donde el fármaco podría algún día tomarse junto con un fármaco anti-amiloide. Los actualmente en el mercado pueden en el mejor de los casos ralentizar el deterioro cognitivo aproximadamente un 30%. "Si vemos el beneficio de tau, entonces mi instinto es que los clínicos pensarán, '¿Y si usamos ambos?'", dijo VandeVrede. "Si ralentizas algo con un fármaco, y luego puedes ralentizarlo de nuevo con otro fármaco, terminas con algo que puede parecer estabilización. Y eso sería una victoria enorme en el mundo del alzhéimer".

**Detección de tau mediante análisis de sangre**

Si hay beneficios clínicos en reducir tau, entonces los médicos necesitarán una buena manera de medir tau y rastrearlo en el cerebro. Otros investigadores en la conferencia reportaron éxito con un análisis de sangre que puede detectar niveles de tau hasta 10 años antes de que aparezcan síntomas de alzhéimer.

En un nuevo estudio publicado en JAMA, investigadores de Mass General Brigham y la Escuela de Medicina de Harvard encontraron que los niveles de una forma de tau encontrada en la sangre, llamada ptau217, pueden identificar a personas con mayor riesgo de deterioro cognitivo rápido. En un grupo de más de 2.700 personas cognitivamente normales seguidas durante años, aquellas con los niveles más altos de ptau217 tenían una probabilidad 78% mayor de volverse cognitivamente deterioradas en 10 años, y una probabilidad del 38% en cinco años, en comparación con aquellas con niveles más bajos. Los investigadores encontraron que los niveles de ptau217 en la sangre proporcionaban más información predictiva sobre deterioro cognitivo más allá de exploraciones cerebrales y pruebas genéticas, los enfoques más utilizados actualmente.

Los análisis de sangre que miden tau actualmente están reservados para personas que ya tienen síntomas: ya sea para ayudar a confirmar el alzhéimer o para descartarlo. Pero estos resultados son los primeros en mostrar que una prueba de tau basada en sangre podría ser útil en personas cognitivamente normales—para identificar a aquellas con mayor riesgo de desarrollar alzhéimer antes de enfermarse.

"Creo que esto cambiará dramáticamente la accesibilidad en la detección temprana del alzhéimer", dijo Rachel Buckley, profesora asociada de neurología en Mass General Brigham, quien dirigió el estudio. "Especialmente si hay algo que podamos hacer sobre el tratamiento en el futuro para personas que aún no tienen síntomas".

Los hallazgos abren un camino para detectar e identificar a personas en la población general que podrían estar en alto riesgo de desarrollar alzhéimer, similar a la manera en que otras condiciones se manejan para prevenir enfermedad en lugar de esperar hasta que aparezcan síntomas. Estos resultados "son un cambio de juego, de la misma manera que pensamos en el cribado del cáncer donde las personas se hacen pruebas antes de cualquier síntoma", dijo la doctora Reisa Sperling, autora principal del artículo, profesora de neurología en Harvard y directora del Centro para la Investigación y Tratamiento del Alzhéimer en el Hospital Brigham and Women's. "Durante 10 años, he estado diciendo que lo mismo debería ser cierto del alzhéimer, y finalmente [está comenzando a] hacerse realidad".

Eso aún puede estar a algunos años de distancia. En este momento, las personas con niveles más altos de tau aún no tienen un tratamiento específico que las ayude a bajar sus niveles—aunque estudios han insinuado que algunas estrategias básicas de prevención, como mantener un corazón saludable, dormir lo suficiente, permanecer socialmente comprometido y mantenerse físicamente activo, pueden ralentizar o reducir el riesgo de alzhéimer. Estudios más rigurosos de estas intervenciones conductuales producirán resultados en los próximos años, según Sperling.

**Enfoque multipronged para la prevención**

Investigadores de la Universidad de Lund también reportaron resultados de un estudio comparando qué tan precisamente los médicos de atención primaria y especialistas en demencia diagnosticaban alzhéimer en sus pacientes si utilizaban la prueba de sangre experimental para tau así como otras herramientas actualmente disponibles, como exploraciones cerebrales, historial familiar de la enfermedad y un análisis de sangre en el mercado que compara niveles de amiloide con tau. Encontraron que ambos grupos de médicos fueron aproximadamente 90% precisos al incluir la prueba, y que el análisis de sangre fue especialmente útil para médicos de atención primaria al descartar alzhéimer.

Pero incluso con tales pruebas y tratamientos potenciales en el futuro, preguntas sobre acceso permanecen. El cribado de personas sin síntomas de alzhéimer actualmente no está cubierto por los principales pagadores y Medicare. Hace dos años, la Fuerza de Tareas de Servicios Preventivos de Estados Unidos (USPSTF), un panel convocado federalmente de expertos independientes que revisa la evidencia disponible sobre prevención de enfermedades y califica la fortaleza de los datos, determinó que no había suficiente evidencia para apoyar el beneficio del cribado de la población general para alzhéimer. Pero las cosas están evolucionando rápidamente, según Maria Carrillo, oficial científica jefe de la Asociación de Alzhéimer, y el grupo está sentando las bases para alentar a los pagadores, incluyendo Medicare, a cubrir el costo del cribado de tau si estudios adicionales continúan apoyando su importancia en identificar a aquellos con mayor riesgo.

Lo que está claro es que después de décadas de progreso frustrante y lento, la investigación del alzhéimer finalmente está ganando impulso, y los últimos hallazgos apuntan a la importancia de mirar más allá del amiloide para incluir también estrategias basadas en tau. "Estamos comenzando a prepararnos para lo que ese futuro va a parecer", dijo Carrillo, "y es emocionante".