Científicos chinos modifican opioide aprobado para tratar dolor crónico sin riesgo de adicción
Investigadores del Instituto de Ciencias Físicas de Hefei y del Instituto de Materia Médica de Shanghái, ambos de la Academia China de Ciencias, desarrollaron una versión modificada de difelikefalina, un medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), que alivia el dolor crónico y la picazón severa sin causar adicción ni depresión respiratoria, según un estudio publicado en la revista Nature Communications.
Los científicos realizaron una modificación estructural mínima al difelikefalina, un péptido aprobado por la FDA para tratar la picazón severa en pacientes con enfermedad renal crónica sometidos a diálisis, creando un compuesto experimental denominado beta01 que demostró eficacia en modelos animales sin los efectos secundarios debilitantes de los opioides tradicionales, según el estudio.
A diferencia de la morfina y la oxicodona, que actúan sobre el receptor opioide mu, el difelikefalina activa el receptor opioide kappa (KOR) para aliviar el dolor y la picazón, según los investigadores. Sin embargo, los medicamentos actuales que afectan el KOR producen efectos secundarios como sedación, ansiedad y mareos.
El equipo científico rediseñó el difelikefalina para activar la vía de señalización de proteínas G, responsable de los efectos beneficiosos del medicamento, mientras evita la activación de la proteína beta-arrestina, que se cree desencadena los efectos adversos, según explica el estudio.
Cuando un fármaco activa el KOR, puede desencadenar múltiples vías de señalización dentro de una célula. La vía principal involucra proteínas G, que se consideran responsables de los efectos positivos del medicamento, como el alivio del dolor y la picazón. Otra vía involucra la proteína beta-arrestina, que ayuda a regular el receptor después de su activación, según los investigadores.
En un modelo de picazón, el compuesto beta01 previno casi completamente el rascado causado por cloroquina en ratones, según los resultados. También demostró eficacia en un modelo de dolor utilizando contorsiones inducidas por ácido acético, aunque fue menos potente que el difelikefalina original, lo que sugiere que se requeriría un ajuste de dosis para abordar condiciones crónicas en humanos, según el estudio.
Cuando se aumentó la dosis, el beta01 tuvo un mayor impacto en las señales de dolor sin los efectos sedantes de su versión no modificada, según los investigadores. El compuesto también produjo mucho menos comportamiento similar a la ansiedad en una prueba de laberinto y menos signos similares a la depresión cuando los animales fueron sometidos a una prueba de suspensión de cola, según los resultados.
Los hallazgos son preliminares y preclínicos, por lo que aún no se han probado en humanos, según reconocen los investigadores. Sin embargo, el hecho de que el medicamento ya existe y cuenta con aprobación de la FDA lo coloca varios pasos adelante de un compuesto completamente novedoso, según el estudio.
"Estos resultados establecen una relación clara entre estructura y función en la que interacciones específicas ligando-receptor ajustan finamente el panorama conformacional del KOR, dirigiendo el sesgo de señalización", escribieron los investigadores en su estudio.
El estudio representa un ejemplo exitoso de diseño basado en estructura de un agonista sesgado de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), aprovechando análisis estructurales, funcionales y computacionales para modificar racionalmente un ligando de uso clínico para mejorar la selectividad de señalización y la seguridad terapéutica, según los autores.
Si estos hallazgos se traducen a humanos, podrían representar un paso importante hacia medicamentos opioides más seguros para el tratamiento del dolor crónico, una condición que afecta a millones de personas en todo el mundo y que actualmente se trata con opioides que conllevan alto riesgo de adicción y sobredosis, según el contexto del estudio.
El difelikefalina original está aprobado específicamente para tratar el prurito, una condición que obliga a las personas a rascarse la piel, en pacientes con enfermedad renal crónica sometidos a hemodiálisis, según la FDA. La modificación molecular realizada por los científicos chinos demuestra que un cambio estructural único puede remodelar las señales de los receptores opioides, abriendo la puerta a una nueva generación de analgésicos más seguros, según las conclusiones del estudio publicado en Nature Communications.
