La enfermedad inflamatoria intestinal afecta a millones de personas en todo el mundo, pero los científicos aún no comprenden completamente qué impulsa la inflamación crónica que daña el intestino. Aunque los tratamientos pueden ayudar a controlar los síntomas, la forma exacta en que se desarrolla la enfermedad y por qué progresa de manera diferente de un paciente a otro sigue siendo poco comprendida.

Uno de los mayores obstáculos ha sido recrear la enfermedad en el laboratorio. Los cultivos celulares convencionales capturan solo piezas aisladas de la EII, mientras que los modelos animales a menudo no reflejan fielmente lo que ocurre en el intestino humano. Como resultado, los investigadores han tenido dificultades para desentrañar cómo interactúan los diferentes tipos de células para impulsar la inflamación, el daño tisular y el aumento del riesgo de cáncer colorrectal.

El equipo dirigido por Alican Özkan, bioingeniero de la Universidad de Harvard, creó lo que podría ser el modelo humano más completo de la EII en un chip hasta ahora, utilizando células donadas por pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, los dos tipos principales de EII. "Según mi conocimiento, este es el primer modelo que ha replicado in vitro las exacerbaciones de la enfermedad que las mujeres embarazadas con EII a menudo experimentan", señaló Özkan, autor principal del estudio.

A diferencia de los modelos de laboratorio convencionales, el dispositivo miniaturizado llamado "Colon Chip" recrea muchas de las características clave de la enfermedad simultáneamente, permitiendo a los científicos estudiar interacciones que han sido difíciles de observar durante mucho tiempo. El chip integra células epiteliales intestinales derivadas de pacientes, fibroblastos del estroma, células inmunitarias circulantes y fuerzas mecánicas fisiológicamente relevantes que simulan los movimientos intestinales normales.

Entre los hallazgos más sorprendentes estuvieron los fibroblastos, células del tejido conectivo conocidas principalmente por apoyar la estructura de los órganos y ayudar a reparar el tejido dañado. En lugar de actuar como observadores pasivos, las células parecían ayudar a impulsar la inflamación y debilitar la barrera protectora del intestino.

Para probar esta idea, Özkan y sus colegas emparejaron fibroblastos de personas con EII con células intestinales sanas de las mismas personas en el mismo chip. Los resultados fueron sorprendentes. Simplemente exponer células sanas a esos fibroblastos fue suficiente para hacer que se comportaran como tejido enfermo, con una barrera intestinal más permeable y respuestas inflamatorias más fuertes. Estos hallazgos sugieren que los fibroblastos pueden jugar un papel mucho más importante en la EII de lo que se pensaba anteriormente.

"Al combinar células epiteliales emparejadas, fibroblastos del estroma, células inmunitarias circulantes y fuerzas mecánicas fisiológicamente relevantes, el Colon Chip permite a los investigadores determinar la contribución de cada componente a la enfermedad", explicó Özkan a ScienceAlert.

El chip también permitió a los investigadores explorar otro factor que ha sido difícil de estudiar en el laboratorio: el estiramiento constante causado por los movimientos intestinales normales. Al recrear esas fuerzas mecánicas suaves, los investigadores encontraron que las respuestas inflamatorias y fibróticas se volvieron aún más fuertes en chips construidos a partir de tejido con EII. La fibrosis es el proceso de cicatrización tisular que ocurre cuando se deposita colágeno excesivamente en los tejidos dañados.

Los investigadores también utilizaron el chip para investigar cómo las hormonas relacionadas con el embarazo podrían influir en la enfermedad. Cuando los chips construidos a partir de células donadas por pacientes mujeres fueron expuestos a esas hormonas, observaron respuestas inflamatorias más fuertes y aumento de la deposición de colágeno, cambios asociados con la cicatrización tisular. Este hallazgo es particularmente relevante porque muchas mujeres con EII experimentan exacerbaciones de sus síntomas durante el embarazo.

Un estudio de 2022 publicado en PLOS Biology mostró que los fibroblastos en el colon adoptan estados inflamatorios durante la inflamación intestinal crónica y ayudan a remodelar el tejido dañado. El nuevo estudio va un paso más allá al demostrar que los fibroblastos tomados de pacientes con EII fueron, por sí solos, suficientes para desencadenar cambios similares a los de la enfermedad en el tejido intestinal sano cultivado en el chip.

"Esta perspectiva mecanicista sería difícil de obtener utilizando organoides convencionales o modelos animales", señaló Özkan. "El avance más importante es que este modelo va más allá de replicar la patología de la EII para descubrir los mecanismos que impulsan la progresión de la enfermedad en un sistema completamente humano derivado de pacientes", agregó.

El equipo también se enfocó en una de las complicaciones a largo plazo más graves de la EII: el cáncer colorrectal. Para investigar las primeras etapas del desarrollo del cáncer, expusieron tanto chips Colon sanos como enfermos (cada uno utilizando células de diferentes donantes) al carcinógeno N-etil-N-nitrosourea (ENU). Aunque ambos modelos respondieron, los chips enfermos exhibieron cambios moleculares asociados con el cáncer mucho más fuertes que el tejido sano.

Los investigadores también encontraron que los fibroblastos parecían ser centrales en esta mayor susceptibilidad al cáncer. El tejido intestinal sano solo comenzó a expresar marcadores moleculares tempranos asociados con el cáncer después de ser cultivado junto con fibroblastos tomados de pacientes con EII. Este descubrimiento sugiere que el ambiente inflamatorio creado por los fibroblastos en la EII puede preparar el terreno para el desarrollo del cáncer.

"La fortaleza de esta plataforma radica en su capacidad para recrear fielmente el microambiente intestinal humano dinámico mientras permite que los impulsores individuales de la enfermedad sean estudiados de forma aislada y en combinación", explicó Özkan. "La integración de células epiteliales y del estroma derivadas de pacientes con células inmunitarias circulantes y fuerzas mecánicas similares a la peristalsis captura características clave de la enfermedad inflamatoria intestinal que están ausentes en la mayoría de los modelos existentes".

Este avance representa un cambio significativo en la investigación de la EII. Los modelos anteriores, ya sean cultivos celulares convencionales u organismos modelo animal, no podían capturar la complejidad de cómo múltiples tipos de células interactúan en el contexto del intestino humano. El Colon Chip permite a los investigadores estudiar estas interacciones en un entorno que es mucho más similar al intestino humano real, lo que podría acelerar el descubrimiento de nuevos tratamientos.

Las implicaciones de este trabajo son profundas. Al identificar el papel central de los fibroblastos en la progresión de la EII, los investigadores han abierto nuevas avenidas para el desarrollo de terapias dirigidas. Además, la capacidad del chip para modelar cómo diferentes factores, como las hormonas del embarazo y las fuerzas mecánicas, influyen en la enfermedad podría ayudar a explicar por qué la EII afecta a diferentes pacientes de maneras tan diferentes.

El modelo también ofrece esperanza para comprender y potencialmente prevenir el cáncer colorrectal en pacientes con EII, una complicación que afecta significativamente la calidad de vida y la supervivencia de estos pacientes. Al estudiar las primeras etapas del desarrollo del cáncer en un contexto completamente humano, los investigadores pueden identificar intervenciones tempranas que podrían reducir este riesgo.