Un equipo de biólogos del MIT ha revelado que la separación de fases, un fenómeno mediante el cual las proteínas se organizan en gotas altamente concentradas dentro de las células, es crítica para controlar la función de las quinasas, una clase de enzimas esenciales para la señalización celular, según un estudio publicado en Cell Reports.

La investigación, liderada por Lindsay Case, profesora asistente de biología en el MIT, demuestra que cuando las quinasas se condensan en gotas, se optimizan las condiciones bioquímicas necesarias para que catalicen reacciones, permitiéndoles activar vías de señalización celular con mayor rapidez. En algunos casos, la formación de gotas puede incluso cambiar qué reacciones realizan las quinasas, según el estudio.

"Muchas moléculas biológicas tienen esta propensión a separarse espontáneamente. Estábamos realmente interesados en preguntar, si tenemos estas quinasas formando gotas, cuál es la consecuencia de eso en el contexto de la señalización", dijo Case, autora principal del estudio. Nicholas Lea, estudiante de posgrado del MIT, es el autor principal del artículo.

El fenómeno de separación de fases, descubierto en la última década, funciona de manera similar a como el aceite forma gotas que flotan en una solución de vinagre. Las proteínas dentro de las células pueden separarse en fases para formar gotas altamente concentradas que las mantienen organizadas dentro de la célula, según explican los investigadores.

Los científicos centraron su estudio en la quinasa de adhesión focal (FAK, por sus siglas en inglés), una enzima que se activa cuando las células se adhieren a su entorno y que activa señales de crecimiento y supervivencia. En células cancerosas, esta vía de señalización puede fallar, permitiendo que las células proliferen incluso cuando se desprenden de sus ubicaciones originales, según el estudio.

El equipo descubrió que al sobreexpresar FAK en células que flotaban libremente en solución, sin estar adheridas a ninguna superficie, la alta concentración de FAK causó que la quinasa se separara en fases formando gotas, lo que activó la señal de crecimiento. "Fue sorprendente que solo al condensar esta proteína en una gota, realmente puedas activar una vía de señalización que debería estar apagada", dijo Case.

Los hallazgos sugieren que en células cancerosas, la sobreexpresión de FAK puede conducir a la separación de fases, lo que ayuda a impulsar la progresión del cáncer y la metástasis, según los investigadores. "Puede ser que para algunas quinasas, no se supone que formes estas gotas en el citoplasma porque conduce a esta señal siempre activa, y entonces las células ya no escuchan la información proveniente del entorno", explicó Case.

Interfering con la capacidad de FAK para formar gotas podría ofrecer una nueva estrategia para el desarrollo de fármacos contra el cáncer, según la investigadora.

Los científicos también estudiaron otras dos quinasas, Mst2 y Abl. Descubrieron que estas enzimas también podían separarse en fases a altas concentraciones, y que esto aumentaba su actividad. Mientras que la separación de fases de FAK en el citoplasma puede ocurrir solo en células cancerosas, para Mst2 parece ser una estrategia que las células sanas usan para controlar una vía de señalización llamada Hippo, que promueve el crecimiento y la supervivencia celular, según el estudio.

Además, para Mst2 y Abl, los investigadores descubrieron que la separación de fases puede llevar a las enzimas a fosforilar objetivos adicionales, lo que puede conducirlas a activar diferentes vías de señalización. "No es solo que estés obteniendo una fosforilación más rápida, sino que en esos casos, los patrones de lo que realmente se está fosforilando fueron muy diferentes dentro de la gota en comparación con lo que podría estar sucediendo en un contexto sin gotas", dijo Case. "La quinasa es capaz de fosforilar residuos de aminoácidos más allá del conjunto de sitios canónicos que se han descrito antes".

Los investigadores también encontraron que cuando estas gotas se forman, atraen altas concentraciones de ATP, la molécula que las quinasas usan como fuente de fosfato. Esto ocurre porque las quinasas tienden a contener secciones flexibles que contienen muchos aminoácidos cargados positivamente, que atraen el ATP cargado negativamente, según el estudio.

Utilizando un modelo de aprendizaje automático, los investigadores predijeron que aproximadamente el 45 por ciento de las 500 quinasas encontradas en células humanas tendrían la capacidad de formar gotas como las observadas en este estudio. Esas quinasas también eran más propensas a estar altamente cargadas positivamente, lo que podría ayudarlas a reclutar ATP en las gotas, según los hallazgos.

"Comprender la química de estos compartimentos, y qué moléculas entran en ellos y qué moléculas no entran en ellos, podría ayudarnos a diseñar fármacos que se localicen mejor en su objetivo de interés", dijo Case. La investigadora explicó que al localizar fármacos en el compartimento donde se localiza el objetivo, esto podría reducir los efectos secundarios no deseados al concentrar el fármaco con el objetivo de interés y reducir las interacciones con otras moléculas.

La investigación fue financiada por el Premio del Programa Searle Scholars, la Oficina de Investigación Científica de la Fuerza Aérea de Estados Unidos, los Institutos Nacionales de Salud, el Fondo Conmemorativo de la Familia Royal G. y Mae H. Westaway, y una Beca de Posgrado David H. Koch, según el MIT.

Case indicó que en trabajos futuros espera explorar la posibilidad de diseñar fármacos que puedan imitar la capacidad del ATP de ser atraído hacia las gotas dentro de una célula, lo que podría ayudar a reducir los efectos secundarios negativos de los medicamentos. El descubrimiento abre nuevas vías para el desarrollo de terapias más precisas y efectivas contra enfermedades como el cáncer, donde el control de la señalización celular es fundamental.