Científicos descubren el 'freno natural' que evita la replicación descontrolada del ADN en células humanas

Durante casi 60 años, los científicos han intentado comprender por qué el ADN no se replica de forma descontrolada cada vez que una célula se divide, un proceso esencial para la vida. Ahora, investigadores liderados por el Laboratorio Kumar Somyajit de la Universidad del Sur de Dinamarca han descubierto que las células tienen un límite de capacidad incorporado para este proceso.

La división celular implica que una célula copie su material genético único y luego forme nuevas células. Este proceso debe ocurrir en momentos precisos durante el ciclo de aproximadamente 24 horas que toma completar una división, según explica el estudio publicado en Nature.

"Si no existiera algún tipo de freno, las células se estresarían y la división celular fallaría o se detendría por completo. Si la división celular en nuestro cuerpo se dejara a sí misma sin regulación, socavaría la integridad de la replicación de nuestro genoma, causando enfermedades como el cáncer", explica Gita Chhetri, primera autora del estudio y estudiante de doctorado en el Laboratorio Kumar Somyajit.

Los investigadores han identificado una proteína llamada PAF15 como el "freno natural" que evita que la maquinaria de replicación se sobrecargue y protege a las células de lo que los bioquímicos y biólogos moleculares conocen como "catástrofe de replicación".

El descubrimiento ocurrió mientras el equipo estudiaba los mecanismos de replicación en células en división. "Nuestro grupo está dedicado a explorar y aprender sobre la replicación del ADN y considera nuestro trabajo como investigación fundamental. Pero la importancia de este hallazgo significa que también debemos considerar su valor potencial en el tratamiento del cáncer", señala Kumar Somyajit, profesor asociado y líder del grupo de investigación.

Cuando las células se dividen, primero deben copiar su ADN para que cada nueva célula reciba un plano genético completo. Sin embargo, un lado del ADN se produce en muchos fragmentos cortos, llamados fragmentos de Okazaki, que luego deben procesarse cuidadosamente y "coserse" juntos en un ADN continuo. Este paso crucial depende de PCNA, una proteína similar a una abrazadera que se asienta en el ADN y ayuda a organizar las proteínas necesarias para completar la replicación.

En su artículo científico, los investigadores describen cómo descubrieron que este proceso de "costura" tiene un límite incorporado en las células sanas. El equipo identificó la proteína PAF15 como un freno natural que evita que la maquinaria de replicación se sobrecargue.

Curiosamente, PAF15 se encuentra solo en animales superiores, incluidos los humanos, lo que sugiere que es una innovación evolutiva relativamente reciente. Las células también producen solo una cantidad limitada de PAF15, y una vez que ese suministro se agota, la replicación del ADN debe detenerse. Mantener PAF15 dentro de un rango controlado parece ser una forma fundamental para que las células mantengan la replicación del ADN equilibrada, segura y bajo control.

En las células cancerosas, sin embargo, el panorama es muy diferente. Los tumores a menudo llevan la replicación del ADN al extremo para dividirse más rápido, y PAF15 puede estar presente en niveles mucho más altos para apoyar este rápido crecimiento. Pero los investigadores sugieren que esto también puede crear una vulnerabilidad importante: al dirigirse a este sistema de control de replicación, podría debilitar selectivamente, o incluso matar, células tumorales que se dividen rápidamente.

El equipo ahora planea ampliar los estudios para incluir experimentos con células de pacientes con cáncer, en colaboración con los investigadores de oncología Carla Maria Lourenco Alves y Henrik Jørn Ditzel del Departamento de Oncología del Hospital Universitario de Odense en Dinamarca.

"Al estudiar estas vulnerabilidades a través de la investigación fundamental, podemos aprender cómo atacar y matar células cancerosas de manera más efectiva. Hay varios tipos de medicamentos que debilitan la capacidad de una célula cancerosa para dividirse, pero ninguno que pueda matar completamente las células cancerosas. Nuestra esperanza es que este descubrimiento pueda conducir a una forma de matar células cancerosas más eficazmente. De hecho, idear estrategias sobre la sobreproducción de PAF15 podría matar naturalmente las células cancerosas al interrumpir la replicación del ADN", concluye Kumar Somyajit.

El trabajo en el Grupo Somyajit cuenta con el apoyo del programa de becas de la Fundación Lundbeck y subvenciones de proyectos de la Sociedad Danesa del Cáncer y la Fundación Novo Nordisk. Kumar Somyajit también recibió una beca inicial del Consejo Europeo de Investigación.