Científicos descubren más de 1.700 nuevas proteínas en el 'proteoma oscuro' con implicaciones para el cáncer

El descubrimiento representa un avance significativo en la comprensión del genoma humano y podría abrir nuevas vías para el tratamiento de enfermedades, particularmente el cáncer infantil y otras patologías que el análisis genético convencional no ha podido explicar, según el estudio liderado por el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica de los Países Bajos, la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, el Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL y el Instituto de Biología de Sistemas.

Los genes en el ADN proporcionan la receta para que las células produzcan cadenas de aminoácidos llamadas péptidos. Históricamente, los péptidos han sido llamados proteínas si son lo suficientemente largos y tienen evidencia existente de un papel biológico, como la aparición de la misma proteína a través de especies en la evolución. Una gran base de datos internacional curada de proteínas contiene unas 19.500 entidades, según el estudio. Sin embargo, cada vez más científicos creen que la definición tradicional de proteína necesita ampliarse.

El equipo de científicos examinó más de 7.200 secciones del ADN previamente poco estudiadas llamadas marcos de lectura abiertos no canónicos. Encontraron que aproximadamente el 25 por ciento de estas secciones, más de 1.700, generaban moléculas detectables similares a proteínas. Estas proteínas son más pequeñas que las proteínas tradicionales y por lo tanto se denominan 'microproteínas', según la investigación.

En el nuevo estudio, los científicos analizaron 3.700 millones de bits individuales de datos sin procesar que pueden respaldar proteínas conocidas y previamente desconocidas, utilizando 95.520 experimentos, que tomaron alrededor de 20.000 horas de trabajo informático ininterrumpido para completarse. Encontraron 1.785 microproteínas, un número que a primera vista aumentaría las bases de datos de proteínas en casi un 10 por ciento, según el estudio publicado en Nature.

Pero la mayoría de estas 1.785 microproteínas no se parecían a las otras 19.500 proteínas tradicionales. Por ejemplo, eran muy pequeñas: el 65 por ciento tenían menos de 50 aminoácidos de longitud, en comparación con menos del 1 por ciento de las 19.500 proteínas tradicionales, según los hallazgos.

Al observar más de cerca las microproteínas, los investigadores vieron que solo unas pocas, tal vez una docena, se parecían a las proteínas tradicionales. Para el resto, pasaron más de un año tratando de descifrar cómo darles sentido, según el estudio.

Trabajando con expertos en proteínas de todo el mundo en el consorcio TransCODE, los científicos acuñaron un nuevo concepto biológico: la peptideína. Durante décadas, la comunidad investigadora ha tenido una visión binaria de la relación entre el ADN humano y las proteínas humanas. Un fragmento dado de ADN produce o no produce una proteína. En su nuevo estudio, los científicos proponen una tercera opción: el ADN podría producir una proteína, una peptideína o ninguna de las dos.

El equipo definió una peptideína como existente en las células como una molécula similar a una proteína, lo que significa que está hecha de aminoácidos como lo están las proteínas. Pero el papel de una peptideína es ambiguo. Quizás tenga una función en la biología humana normal, o quizás no; esta es la distinción clave con las proteínas tradicionales, donde se cree que todas tienen una función en la biología humana normal incluso si los detalles de esa función aún no se conocen completamente, según la investigación.

Importantemente, esta definición de peptideína deja la puerta abierta para que se convierta en una 'proteína' en el futuro, es decir, si los científicos reúnen más evidencia sobre ella. Para comenzar a explorar esta idea, el equipo buscó peptideínas sin las cuales las células no pueden sobrevivir. Estas llamadas peptideínas pan-esenciales pueden ser importantes candidatas a objetivos farmacológicos en el cáncer y otras enfermedades, según el estudio.

Utilizando edición genética CRISPR a gran escala, los científicos encontraron seis peptideínas que parecían prometedoras. Por ejemplo, una de estas era una peptideína producida a partir de OLMALINC, una secuencia genética que anteriormente se pensaba que no producía proteínas. Cuando los investigadores desactivaron este gen, el 85 por ciento de más de 485 líneas celulares de cáncer mostraron supervivencia deteriorada. Los investigadores confirmaron que este efecto proviene de la peptideína en sí, no de la molécula de ARN en la que se encuentra, y descubrieron que desempeña un papel en la división celular y la respuesta al daño del ADN, según los hallazgos.

Muchas de las peptideínas recién detectadas se presentan en las superficies celulares para el reconocimiento por parte del sistema inmunológico, lo que las convierte en objetivos potenciales para la inmunoterapia contra el cáncer. Varias de estas moléculas presentadas al sistema inmunológico ya están en desarrollo como objetivos farmacológicos, y hay un interés creciente tanto de la academia como de la industria en explotar esta nueva clase de antígenos del cáncer. Las peptideínas también podrían arrojar luz sobre enfermedades genéticas que el análisis genético convencional no ha podido explicar, simplemente porque los diagnósticos genéticos desconocían que estas moléculas estaban codificadas por el genoma humano, según el estudio.

Miembros del consorcio habían descubierto previamente un papel esencial para una microproteína, ASNSD1-uORF, en niños con una forma de alto riesgo del cáncer cerebral meduloblastoma. Los científicos del Centro Princesa Máxima ahora están llevando a cabo más investigaciones para determinar su papel en cánceres pediátricos adicionales con el oncogén MYC activado, como el neuroblastoma, según la institución.

El doctor Sebastiaan van Heesch, líder del grupo de investigación en el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica, quien codirigió el estudio, dijo: "Sabemos que la descripción general actual de las proteínas reconocidas no captura la imagen completa. Con este estudio, mostramos que miles de secuencias genéticas pasadas por alto contribuyen al proteoma oscuro al producir una nueva clase de moléculas similares a proteínas, microproteínas, que se habían perdido hasta ahora. Pero para la mayoría de ellas, aún no sabemos qué hacen".

Van Heesch agregó: "Se sintió realmente especial discutir y decidir qué hacer con esta nueva clase de moléculas, ya que habíamos reunido suficiente evidencia temprana para sospechar que podrían estar muy extendidas en tipos de células y tejidos. Al clasificar estas moléculas de funcionalidad desconocida como peptideínas, les hemos dado un lugar formal en las bases de datos de referencia para que la comunidad más amplia pueda estudiarlas".

El investigador señaló que "con el creciente interés en la industria y la academia, las peptideínas están en el centro de múltiples iniciativas de desarrollo de fármacos. De manera similar, las vemos aparecer cada vez más como actores importantes en enfermedades, incluidos los cánceres infantiles. Esperamos inspirar una nueva ola de investigación sobre peptideínas y desbloquear nuevos conocimientos y objetivos farmacológicos en toda la biología humana, particularmente para el desarrollo de inmunoterapias celulares y vacunas contra el cáncer".

El doctor John Prensner, neurooncólogo pediátrico en la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, quien codirigió el estudio, dijo: "Apenas estamos comenzando a ver lo que este 'proteoma oscuro' tiene para ofrecer. Es como el tráiler de una película. Vemos el esbozo de una visión revolucionaria de la biología humana. Estamos increíblemente emocionados de que los próximos años abrirán nuevas puertas para ayudar a resolver y tratar enfermedades humanas como el cáncer".

El doctor Robert Moritz, profesor y jefe de Proteómica en el Instituto de Biología de Sistemas, quien codirigió el estudio, dijo: "Nuestro trabajo colaborativo representa la culminación de décadas de inversión de agencias de financiamiento federal en la construcción de la infraestructura computacional y de datos necesaria para interrogar el proteoma a una escala verdaderamente sin precedentes en el Instituto de Biología de Sistemas. Al desplegar nuestra probada Tubería Trans Proteómica a través de casi 100.000 experimentos de espectrometría de masas que abarcan 3.700 millones de espectros, derivados de los datos de espectrometría de masas disponibles públicamente del mundo colectivo, con los resultados alojados dentro de PeptideAtlas en ISB para que la comunidad científica los vea y comparta, pudimos confirmar, con alta confianza, la existencia de más de 1.700 de estas peptideínas recién identificadas que de otro modo habrían permanecido en gran medida invisibles para la ciencia".

Moritz agregó: "Lo que más me emociona no es simplemente que estas moléculas existan, sino lo que implica su existencia. La biología ha dependido durante mucho tiempo de un elenco relativamente pequeño de proteínas bien caracterizadas para explicar la lógica reguladora de la célula, pero las peptideínas sugieren que debajo de esa capa familiar yace una capa completamente sin explotar de actores moleculares cuyos roles funcionales en la regulación genética, señalización y citopersistencia, muchos de los cuales apenas estamos comenzando a imaginar".

El estudio fue apoyado por financiadores que incluyen los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Fundación Nacional de Ciencias, Oncode Accelerator (un programa del Fondo Nacional de Crecimiento holandés) y el programa Marie-Sklodowska-Curie de la Unión Europea, según la publicación.

Los hallazgos están siendo compartidos con científicos de todo el mundo en un formato de código abierto para estimular más investigación. El estudio es el trabajo del Consorcio TransCODE, una colaboración internacional de más de 60 investigadores en más de 30 instituciones en todo el mundo.

El Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica es un hospital de investigación, el centro de cáncer pediátrico más grande de Europa, donde todos los niños con cáncer en los Países Bajos son tratados. Más de 450 investigadores y 900 profesionales de la salud trabajan en estrecha colaboración con hospitales holandeses e internacionales en mejores tratamientos y nuevas perspectivas sobre curas, según la institución.