Compuesto experimental bloquea el 90% de la migración del cáncer de páncreas en pruebas de laboratorio

El adenocarcinoma ductal pancreático, la forma más común de cáncer de páncreas, es particularmente mortal y difícil de tratar, según el estudio publicado en Oncotarget. La mayoría de los tumores de este tipo están impulsados por una o más mutaciones en el gen KRAS, que provocan una división celular rápida que es difícil de detener, según los investigadores.

Durante décadas, estas mutaciones han sido consideradas tan desafiantes de tratar que el KRAS ha sido etiquetado como "no tratable farmacológicamente" en investigaciones previas, según el estudio.

**El compuesto y su mecanismo de acción**

Un equipo del Colegio de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de la Universidad Florida A&M ha estado probando compuestos llamados inhibidores de amida cisteinílica poliisoprenilada, conocidos por sus siglas en inglés como PCAIs, para intentar superar las disfunciones del KRAS, según la investigación.

Estos PCAIs han sido diseñados para interrumpir las interacciones proteicas anormales asociadas con la señalización del KRAS mutante, en lugar de atacar una única mutación del KRAS, según explican los investigadores en su artículo.

"El número limitado de medicamentos para tratar cánceres impulsados por KRAS sigue siendo un problema significativo de salud, con los medicamentos actuales volviéndose ineficaces debido a la resistencia intrínseca", escriben los investigadores en su nuevo artículo. "En vista de esto, se necesitan terapias novedosas para combatir el enigma del KRAS", según el estudio.

**Resultados en células de laboratorio**

En pruebas realizadas con células de cáncer pancreático cultivadas en laboratorio, la introducción de varios PCAIs demostró ser efectiva para interrumpir el plan de acción estándar de las mutaciones KRAS, según los resultados publicados.

De los compuestos probados, el denominado NSL-YHJ-2-27 lideró en términos de supresión del cáncer pancreático, bloqueando más del 90 por ciento de la migración de células cancerosas incluso en concentraciones bajas, según el estudio.

Un análisis detallado de las células reveló que los PCAIs fueron efectivos de varias maneras, según los investigadores: aumentaron la actividad de genes que suprimen el cáncer y redujeron la de genes que ayudan a propagarlo. Los compuestos también redujeron los niveles de proteínas involucradas en el movimiento celular. Además, interrumpieron los filamentos de actina, colapsando el andamiaje interno que las células usan para moverse, mantener su forma e invadir el tejido circundante, según el estudio.

"Estos datos obtenidos usando células de cáncer pancreático con mutaciones KRAS sugieren la capacidad de los PCAIs para prevenir la metástasis y el crecimiento tumoral, indicando fuertemente su potencial para servir como terapias dirigidas efectivas para tratar tipos de cáncer impulsados por las múltiples formas mutantes de KRAS", escriben los investigadores.

**Pruebas en modelos tridimensionales**

Para dar a los compuestos un desafío adicional, el equipo los probó en modelos tridimensionales más complejos de tumores en miniatura, y nuevamente los PCAIs demostraron ser hábiles para desencadenar la destrucción celular y descomponer los tumores, según el estudio.

Sin embargo, el efecto se desarrolló de una manera que los investigadores no esperaban, según la investigación. Las señales clave de crecimiento del cáncer en las células fueron en realidad impulsadas a niveles extremadamente altos en lugar de silenciadas, y esta sobrecarga de señales condujo a los resultados prometedores, según el estudio.

Se necesitará más investigación para entender exactamente qué está sucediendo aquí, según los investigadores. Los resultados sugieren que las células experimentan un aumento en las especies reactivas de oxígeno y esencialmente se autodestruyen, pero sea cual sea el mecanismo, parece detener el crecimiento y la propagación del cáncer, al menos en modelos celulares cultivados en laboratorio, según el estudio.

"La metástasis y la invasión son características debilitantes importantes de las células tumorales que causan altas tasas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con cáncer", escriben los investigadores. "Por lo tanto, las terapias que anulan la motilidad de las células tumorales tienen un fuerte potencial para impactar positivamente el manejo del cáncer", según el estudio.

**Limitaciones y próximos pasos**

Existen limitaciones que mencionar, según los investigadores, no menos importante que esto solo se ha probado en células de cáncer pancreático cultivadas en laboratorio hasta ahora. Se necesita más trabajo para determinar exactamente cómo están funcionando estos PCAIs, si dañan el tejido sano y si permanecen efectivos y seguros en modelos animales antes de que se puedan considerar ensayos en humanos, según el estudio.

**Aplicabilidad más amplia**

Alentadoramente, los PCAIs probados parecen tener lo necesario para abordar mutaciones KRAS de varios tipos, según los investigadores. El KRAS no solo está implicado en el cáncer de páncreas, sino que está vinculado a alrededor del 30 por ciento de todos los cánceres con tumores sólidos, incluidos los cánceres colorrectal y de pulmón, según el estudio.

Otras investigaciones ya han investigado algunos de los impactos que estos tipos de compuestos podrían tener de manera más amplia, según el estudio.

Los investigadores tienen la esperanza de que el enfoque utilizado aquí pueda conducir a tratamientos para múltiples tipos de cáncer impulsados por KRAS, según el estudio.

"Los PCAIs son efectivos contra una gama más amplia de mutantes KRAS, incluidos KRAS-G12C, KRAS-G12D y KRAS-G12V, indicando así una potencial aplicabilidad anticancerígena pan-KRAS", escriben los investigadores. "De hecho, nuestros trabajos previos revelaron la efectividad de los PCAIs contra células de cáncer de mama, pulmón y próstata impulsadas por proteínas KRAS mutantes", según el estudio publicado en Oncotarget.