El síndrome de fatiga crónica es una enfermedad multisistémica incapacitante caracterizada por agotamiento severo, malestar post-esfuerzo, dolor, problemas cognitivos, mareos, sensibilidad sensorial y otros síntomas que pueden limitar seriamente la vida cotidiana. Actualmente no existe cura ni tratamiento aprobado para esta condición.

Los investigadores de la Universidad Griffith, dirigidos por la profesora Sonya Marshall-Gradisnik y la doctora Natalie Eaton-Fitch, se enfocaron en un canal iónico específico llamado TRPM3 presente en células asesinas naturales, un tipo de glóbulo blanco especializado. Según los investigadores, estos canales actúan como "puertas" que permiten que el calcio entre en las células. "Una vez dentro, el calcio actúa como mensajero esencial para numerosos procesos biológicos", explicaron Marshall-Gradisnik y Eaton-Fitch a través de Refractor.

El calcio es un mensajero celular crucial que coordina la actividad de las células inmunitarias y respalda las demandas energéticas de la célula. Las células asesinas naturales dependen de señales de calcio cuidadosamente controladas para realizar sus funciones, incluyendo la producción de moléculas de señalización inmunitaria llamadas citocinas y la eliminación de células infectadas o anormales.

El canal iónico TRPM3 se encuentra no solo en células asesinas naturales, sino también en tejidos de todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso, el tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular y el sistema musculoesquelético. Esta distribución amplia es importante porque los síntomas del síndrome de fatiga crónica también son amplios, afectando múltiples sistemas corporales en lugar de un único órgano.

Para el estudio, los investigadores utilizaron técnicas avanzadas de imagen de células vivas para observar en tiempo real el movimiento del calcio dependiente de TRPM3 en células asesinas naturales de 10 personas con síndrome de fatiga crónica y 10 controles saludables. Los resultados mostraron que, en comparación con los controles saludables, las células del síndrome de fatiga crónica tenían un movimiento de calcio dependiente de TRPM3 significativamente reducido tanto en el fluido celular como en las mitocondrias. En otras palabras, cuando los investigadores intentaron activar esta "puerta", la señal de calcio no fluyó normalmente.

"Esta investigación demuestra un posible flujo de calcio mitocondrial afectado como resultado de la actividad defectuosa del canal iónico SOCE/TRPM3", dijeron Marshall-Gradisnik y Eaton-Fitch. "Estos datos demuestran que la actividad defectuosa del canal iónico TRPM3 puede resultar en una absorción reducida de calcio por las mitocondrias".

El hallazgo es clave porque las mitocondrias hacen más que simplemente producir energía. También ayudan a regular las señales de calcio y respaldan la activación de células inmunitarias. Si el manejo del calcio se ve alterado, el resultado puede ser una compleja cadena de reacciones descendentes que incluyen señalización deficiente, función inmunitaria afectada y posiblemente producción de energía alterada.

Sin embargo, los investigadores fueron cautelosos sobre las implicaciones. El estudio no midió directamente el ATP, la molécula portadora de energía producida por las mitocondrias. "Es importante destacar que esta investigación actual no determinó las consecuencias descendentes de la actividad de TRPM3 en la producción de energía mitocondrial midiendo ATP", dijeron Marshall-Gradisnik y Eaton-Fitch. "Esto se realizará en la próxima serie de experimentos".

Uno de los hallazgos más intrigantes fue que, después de que los investigadores agotaron y luego restauraron las reservas de calcio en las células, el flujo de calcio mitocondrial fue mayor en células del síndrome de fatiga crónica que en controles. Esto podría parecer contradictorio, dado que el movimiento de calcio desencadenado por TRPM3 fue reducido. Los investigadores sugieren que puede apuntar a un control deficiente del calcio en lugar de un problema simple de "demasiado" o "muy poco".

"Los hallazgos sugieren que la restauración del calcio resulta en un flujo aumentado hacia las mitocondrias en el síndrome de fatiga crónica en comparación con los controles", dijeron. "Esto puede ser un mecanismo compensatorio potencial mediante el cual las mitocondrias pueden intentar almacenar reservas adicionales de calcio, reconociendo que la actividad de células asesinas naturales, un proceso conocido que depende del calcio, está significativamente afectada en personas que viven con síndrome de fatiga crónica".

Sin embargo, esa compensación podría tener un costo. Los investigadores señalaron que el aumento de la entrada de calcio en las mitocondrias aumenta el riesgo de sobrecarga de calcio, que puede ser tóxica para las células e impedir funciones como la producción de ATP. Cuando TRPM3 fue activado nuevamente, la entrada de calcio se redujo, nuevamente apuntando a una cascada de señalización afectada y un equilibrio de calcio deficiente en células asesinas naturales del síndrome de fatiga crónica.

Los hallazgos son preliminares y se basan en una cohorte pequeña, pero se suman al cuerpo creciente de trabajo que sugiere que el síndrome de fatiga crónica puede implicar disfunción de canales iónicos. Clínicamente, el trabajo aún no está listo para diagnosticar o tratar pacientes. Para que un posible biomarcador se traslade al uso en el mundo real, necesitaría mostrar sensibilidad y especificidad confiables en cohortes más grandes y en otras condiciones relacionadas con la fatiga.

Marshall-Gradisnik y Eaton-Fitch dijeron que el equipo ya está trabajando en ese proceso. "Se requiere cumplir una serie de criterios antes de la traducción clínica", dijeron. "La actividad del canal iónico TRPM3 es el único biomarcador potencial a investigar en múltiples niveles, siendo genético (ADN), proteína (expresión) y función".

El lado terapéutico también podría ser digno de atención. Los investigadores dijeron que trabajos anteriores han demostrado que la naltrexona, un medicamento de prescripción utilizado principalmente para tratar la sobredosis de opioides, puede restaurar la actividad del canal iónico TRPM3 en células asesinas naturales de personas con síndrome de fatiga crónica, y que actualmente hay un ensayo clínico en curso. También están investigando otros objetivos farmacológicos que pueden influir directa o indirectamente en la función del canal iónico.

Sin embargo, el estudio no debe interpretarse como prueba de que la disfunción de TRPM3 causa todos los problemas mitocondriales en el síndrome de fatiga crónica, o que un tratamiento es inminente. La interpretación más cuidadosa es que proporciona otra pieza de un rompecabezas biológico muy complicado.

"Sabemos por un gran cuerpo de investigación que el síndrome de fatiga crónica es una condición fisiológica multidimensional y nuestra investigación se suma al cuerpo creciente de investigación internacional sobre los mecanismos patológicos del síndrome de fatiga crónica", dijeron Marshall-Gradisnik y Eaton-Fitch.

Los investigadores enfatizaron que el trabajo proporciona un posible vínculo mecanicista entre la actividad de TRPM3, el movimiento deficiente de calcio dentro de las células y los efectos descendentes como la disfunción mitocondrial, pero agregaron que se necesita más investigación para validar los hallazgos y determinar si la disfunción de TRPM3 causa directamente una actividad mitocondrial deficiente.

Para las personas con síndrome de fatiga crónica, el mensaje clave no es que una cura esté a la vuelta de la esquina. Es que los investigadores continúan identificando anomalías celulares medibles en una condición que demasiado a menudo se reduce al cansancio o la angustia psicológica. Este estudio apunta a una posible cadena de reacción biológica: "puertas" de calcio defectuosas, señalización deficiente de células inmunitarias y mitocondrias que pueden no recibir los mensajes que necesitan para funcionar correctamente.