La historia de Dave Kochanczyk, un contratista eléctrico de Indiana que amaba cocinar y trabajar en su huerta, ilustra el impacto devastador de la caquexia. Tras ser diagnosticado con cáncer de páncreas en 2010, Kochanczyk experimentó una pérdida progresiva de apetito y masa muscular durante siete años de tratamiento intensivo. A pesar de su amor por la comida, su debilitamiento fue tal que no podía ni cortar leña para la estufa de su hogar. Murió en 2017, y desde entonces su hijo Martin se ha convertido en defensor de la conciencia sobre la caquexia a través de la Cancer Cachexia Society.

La caquexia no es simplemente desnutrición o pérdida de peso. Según la investigación actual, es un síndrome de metabolismo descontrolado que afecta múltiples sistemas corporales simultáneamente. "Es como estar acostado bajo una manta de mil libras", describe Abigail Newell, socióloga y directora senior de investigación de la Cancer Support Community en Washington DC. "Sentarse se siente como correr una maratón."

El impacto va más allá de la calidad de vida. La caquexia afecta directamente la supervivencia de los pacientes. El agotamiento, la desesperanza y otros síntomas psicológicos reducen la disposición de los pacientes a continuar con los tratamientos. En casos severos, puede hacer que algunas terapias sean intolerables o que los pacientes sean excluidos de ensayos clínicos. Aproximadamente el 20% al 30% de las muertes asociadas al cáncer son atribuibles a la caquexia, no al cáncer mismo.

Durante décadas, la medicina consideró la caquexia como una consecuencia inevitable de la progresión del cáncer. Los especialistas se enfocaban en eliminar el tumor, asumiendo que esto aliviaría automáticamente la caquexia. Sin embargo, esta estrategia ha demostrado ser ineficaz. Incluso cuando los pacientes se fuerzan a comer más o son alimentados por sonda, el problema persiste. Actualmente, no existen medicamentos aprobados para tratar la caquexia en la mayoría del mundo. El estimulante del apetito anamorelina está disponible en Japón, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos consideraron que la evidencia de sus beneficios era insuficiente para su aprobación.

La situación está cambiando. En 2020, la iniciativa global Cancer Grand Challenges solicitó a científicos que propusieran proyectos sobre caquexia. El resultado fue la financiación de un equipo internacional de clínicos, científicos y defensores de pacientes —16 grupos de investigación en 14 instituciones— con 20 millones de libras esterlinas (25 millones de dólares estadounidenses) para estudiar la caquexia, sus mecanismos, subtipos y tratamientos potenciales. El proyecto CANCAN, ahora en su quinto año, ha publicado aproximadamente 30 artículos científicos, acompañados por una ola creciente de investigación independiente.

La comprensión científica de la caquexia ha evolucionado radicalmente. Donde antes los científicos veían simplemente desnutrición, pérdida muscular y pérdida de peso, ahora reconocen un síndrome de cuerpo completo con metabolismo descontrolado. Andrea Bonetto, fisiólogo muscular de la Universidad de Colorado Anschutz en Aurora, ha estudiado la caquexia durante 24 años. "Lo que ahora es claro, comparado con hace 24 años, es que la caquexia no es una enfermedad de un solo gen o un solo tejido, sino que es multifacética, multi-tejido, multi-sistémica", explica Bonetto. "Hay un enorme diálogo cruzado entre diferentes tejidos y órganos."

La investigación reciente ha revelado cómo diferentes órganos se comunican para promover la caquexia. El grupo de Bonetto descubrió que tumores que no se originan en los huesos ni los infiltran pueden, sin embargo, causar muerte celular y descomposición ósea. Los anticuerpos que bloquean RANKL, un regulador de la remodelación ósea y la estructura muscular producido por los huesos y varios tipos de tumores, minimizaron la pérdida ósea y muscular y preservaron la fuerza en un modelo de ratón con cáncer de ovario. Los medicamentos bifosfonatos utilizados para tratar la osteoporosis mostraron beneficios similares, sugiriendo que estos fármacos podrían tener un lugar en el tratamiento de la caquexia.

El hígado también juega un papel clave en la señalización de la caquexia. Sus secreciones parecen empeorar la descomposición de músculo y hueso. Mauricio Berriel Diaz, biólogo del Centro Helmholtz de Múnich en Alemania, y sus colegas reportaron que las células hepáticas responden a la caquexia secretando compuestos específicos. En cultivos de laboratorio, estos compuestos causan que las células cardíacas se encojan y que las células grasas descompongan grasa. Los niveles de estas secreciones también estaban elevados en personas con caquexia.

Otro estudio en modelos de ratón con caquexia vinculó los problemas hepáticos con el nervio vago, que corre entre el cerebro y otros órganos. La disfunción vagal causó que el hígado alterara su metabolismo, adoptando un estado pro-inflamatorio que promueve la caquexia. Bloquear la actividad vagal minimizó la pérdida de peso y mejoró el apetito y el nivel de actividad en estos ratones.

El cerebro emerge como el orquestador final de la caquexia. Adam Kepecs, neurocientífico de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri, explica que el cerebro es el único lugar en el cuerpo que puede integrar los diversos elementos inflamatorios, metabólicos y hormonales de una condición tan compleja. Es también donde la caquexia se vuelve no solo física, sino también psicológica.

Gran parte de la emoción actual en el desarrollo de medicamentos para la caquexia se centra en la acción de GDF15, una hormona del estrés que actúa en el cerebro. GDF15 activa una vía de señalización que disminuye el apetito y crea una sensación de saciedad. Si comes algo que no te sienta bien, GDF15 suena la alarma para que no lo vuelvas a comer. La hormona es un contribuyente bien conocido a la pérdida de apetito en la caquexia, pero los científicos aún no comprenden completamente de dónde proviene o cómo participa en la condición.

Min Li, biólogo del cáncer de la Universidad de Oklahoma en Oklahoma City, y sus colegas han identificado el papel de GDF15 en una conversación de tres vías entre el tumor, el cerebro y el sistema inmunológico. Las células tumorales solas no causan mucha caquexia en los ratones que utilizaron, según Li. Pero liberan señales que causan que las células inmunológicas produzcan GDF15. Cuando GDF15 llega al cerebro, el cerebro luego señala de vuelta a los tumores, causando que recluten más células inmunológicas. Estas se convierten en productores adicionales de GDF15, creando un ciclo vicioso. Eliminar o bloquear GDF15 redujo la caquexia en los ratones.

Las señales inmunológicas y la inflamación que causan son contribuyentes bien conocidos a la caquexia, pero Kepecs y sus colegas encontraron que al menos una molécula inmunológica tiene una influencia mucho más allá de afectar el apetito y el deterioro. Cuando los investigadores realizaron pruebas de comportamiento en ratones con caquexia, encontraron que los animales eran menos propensos a hacer un esfuerzo adicional para obtener comida o agua, incluso más allá de lo esperado para ratones con bajo apetito y niveles de energía reducidos. Parecían tener baja motivación.

Ryan Schoenfeld, director ejecutivo de la Mark Foundation for Cancer Research en Nueva York, una organización de otorgamiento de subvenciones, reconoce que la caquexia "sigue siendo un área de misterio". Sin embargo, la explosión de actividad investigativa en los últimos años lo ha hecho optimista. "Me siento confiado en el futuro de la investigación aquí, que descubriremos formas de tratar la caquexia que la harán más reversible de lo que es hoy", dice Schoenfeld. "Idealmente, la prevendremos."

Con más personas sobreviviendo más tiempo con cáncer, la necesidad de tratamiento de la caquexia solo crece. "Hay todo un ecosistema de investigadores de caquexia ahora", señala Tobias Janowitz, médico-científico del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York e investigador principal co-investigador de CANCAN. Lo que una vez fue un tema especializado relegado a conferencias de nicho, la caquexia ha estado en el programa de la reunión anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer durante varios años, según Mariam Jamal-Hanjani, clínica-científica de University College London y co-investigadora de CANCAN.

Varias compañías farmacéuticas, incluyendo el gigante Pfizer, están probando medicamentos para la caquexia, lo que genera esperanza de que un tratamiento podría estar en el horizonte. El campo que una vez fue ignorado por la medicina convencional ahora es reconocido como crítico para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de millones de pacientes con cáncer en todo el mundo.