La edición epigenética representa un cambio fundamental en cómo los científicos abordan la modificación genética. A diferencia de la edición de genes tradicional con CRISPR, que corta el ADN y depende de sistemas celulares para repararlo, la edición epigenética es más gentil: deja intactas las cadenas de ADN y el código genético, pero modifica las marcas químicas que controlan si los genes se activan o desactivan.

Marianne Rots, epigenetista del Centro Médico Universitario de Groninga en los Países Bajos, fue pionera en proponer esta idea hace aproximadamente dos décadas. "Realmente tuvimos que luchar contra dogmas, que la gente pensaba, esto nunca, jamás funcionará", dijo Rots. Muchos de sus colegas inicialmente rechazaron la idea, asumiendo que las etiquetas epigenéticas no podrían desencadenar cambios significativos.

El avance llegó con el sistema CRISPR-Cas. Aunque la tecnología inicialmente se utilizó para edición de genes, investigadores como Rots ahora la usan para dirigir con precisión editores epigenéticos a cualquier secuencia de ADN. Esto permitió a los investigadores no solo silenciar o activar genes, sino también ajustar la expresión génica hacia arriba o hacia abajo con mayor control.

Charles Gersbach, ingeniero biomédico de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, destaca las ventajas de este enfoque. "Encuentro que la edición del epigenoma es mucho más sofisticada, mucho más compleja", dijo Gersbach. "Hay simplemente muchas más cosas que puedes hacer con la edición del epigenoma que no son necesariamente posibles con la edición del genoma".

Una ventaja clave es la capacidad de editar múltiples sitios simultáneamente. En la edición epigenética, agregar varios ARN guía —ácidos nucleicos que dirigen la enzima Cas a una ubicación genómica específica— permite a los científicos alterar varios sitios a la vez. Por el contrario, la edición de genes requiere crear una ruptura de ADN de doble cadena, y editar varias secuencias genéticas simultáneamente corre el riesgo de que los fragmentos se reconecten en configuraciones antinatural es y peligrosas.

La complejidad del epigenoma presenta desafíos significativos. Elizabeth Heller, neurocientífica de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, explica que las modificaciones epigenéticas son numerosas. La molécula de ADN puede ser modificada por metilación —que puede silenciar genes— y sus histonas asociadas están sujetas a docenas de posibles decoraciones químicas, incluyendo acetilación, fosforilación y biotinilación, cada una con su propio modo de acción. En células humanas, la expresión génica es gestionada por aproximadamente 900 reguladores de cromatina y 1.600 factores de transcripción, proteínas que se unen a secuencias de ADN para controlar la velocidad de expresión génica.

Rots reconoce esta complejidad: "Realmente no entendemos las reglas. No podemos predecir el resultado final de nuestros experimentos biológicos".

Los investigadores están utilizando la edición epigenética para explorar los mecanismos de la expresión génica y desarrollar terapias. Heller, por ejemplo, estudia los impactos genéticos del uso de cocaína. Los resultados preliminares sugieren que cuando los ratones se exponen a la droga y posteriormente se les niega, la metilación de histonas disminuye en un locus genético particular, y la producción del transcrito de ARN mensajero correspondiente aumenta. Esto sugiere que la abstinencia de cocaína causó los cambios epigenéticos, que luego alteraron la expresión génica.

Un editor epigenético básico tiene dos partes clave. La primera es un mecanismo de orientación, generalmente una versión de la enzima Cas de CRISPR que no puede cortar ADN, junto con un ARN guía para llevarlo al locus. La segunda es el efector, que realiza la edición o influye en la expresión génica. Algunos efectores son enzimas que modifican directamente el ADN e histonas, como metiltransferasas y desmetilasas. Otros efectores no actúan directamente sobre el ADN mismo, sino que reclutan o bloquean la maquinaria transcripcional, conocidos como factores de transcripción artificiales (ATF).

Para cambios temporales, los investigadores pueden introducir plásmidos que codifiquen el editor o ATF en células. Los plásmidos pueden entregarse de varias formas, por ejemplo como ADN o empaquetados dentro de vectores virales de corta duración como el virus del herpes simple. La expresión del editor o ATF, y cualquier cambio resultante, durará aproximadamente una semana.

Para cambios a más largo plazo, los investigadores pueden usar vectores lentivirales, que integran sus genes en el genoma de la célula huésped. O pueden crear líneas celulares transgénicas u organismos con genomas modificados para expresar el editor o ATF.

Rots recomienda comenzar con un par de efectores comúnmente utilizados, muchos de los cuales están disponibles en el servicio de distribución de reactivos Addgene, con sede en Watertown, Massachusetts. Para aumentar la expresión génica, considera VP64 y sus construcciones relacionadas, activadores basados en un factor de transcripción del virus del herpes simple 1. Para disminuir la expresión, prueba CRISPRoff, construido a partir del dominio represor transcripcional KRAB y un complejo de metiltransferasa de ADN, que cataliza la metilación.

Gersbach utilizó KRAB, VP64 y otro activador génico llamado TET1 en un estudio de 2025 para investigar la regulación génica en el síndrome de Prader-Willi, que causa hambre continua, entre otros síntomas. La enfermedad ocurre cuando hay una deleción en la copia del cromosoma 15 heredada del padre. Todos los genes están presentes en el cromosoma 15 materno, pero están metilados, o desactivados. En lugar de intentar reactivar cada gen en 5-6 megabases de material genético, Gersbach busca un "interruptor maestro" para controlarlos todos, una estrategia que espera podría algún día llevar a una terapia.

Para investigar cómo se regula la región, los investigadores emparejaron más de 11.000 ARN guía con VP64 para activar la expresión del alelo materno silenciado o KRAB para reprimir la versión paterna normal. Los resultados de la pantalla y el trabajo adicional con el activador TET1 identificaron una única ubicación genómica en la que la desmetilación dirigida activó genes silenciados, incluso después de que el editor se disipó.

Angelo Lombardo, biólogo molecular del Instituto de Hospitalización y Tratamiento San Raffaele para Terapia Génica en Milán, Italia, también tiene ambiciones terapéuticas para la edición epigenética. En 2016, Lombardo describió un método que llama edición "hit and run" para lograr cambios a largo plazo a partir de efectores expresados transitoriamente. Como CRISPRoff, el sistema se basa en KRAB y una enzima metiltransferasa, así como moléculas de orientación de ADN personalizables. La expresión a corto plazo de estas construcciones en células cultivadas colocó marcas represivas en el ADN e histonas de genes objetivo, apagándolos permanentemente. Los efectos duran meses, a través de varios ciclos de división celular, según Lombardo.

El equipo de Lombardo utilizó el mismo sistema para desactivar el gen Pcsk9 en ratones. Expresado en células hepáticas, Pcsk9 regula los niveles de colesterol; los inhibidores de PCSK9 de moléculas pequeñas pueden tratar el colesterol alto, y las estrategias de edición de genes para desactivar el gen están en ensayos. El grupo de Lombardo utilizó nanopartículas lipídicas para entregar ARN mensajero que codifica su editor epigenético a hígados de ratón, lo que casi redujo a la mitad los niveles de PCSK9. Un único tratamiento creó efectos que duraron casi un año. Los investigadores extirparon parte del hígado en cuatro ratones, forzando al órgano a regenerarse, y el nuevo tejido mantuvo la represión epigenética, demostrando que puede transmitirse de célula madre a célula hija.

Lombardo cofundó nChroma Bio en Boston, Massachusetts, para desarrollar aún más tratamientos epigenéticos como este, y la empresa está llevando el programa PCSK9 a sus próximos pasos. En ratones, los investigadores de nChroma silenciaron la expresión de un transgén PCSK9 humano, lo que llevó a una reducción de más del 98% en los niveles de proteína durante al menos un año, y también pudieron reactivar el gen eliminando las marcas de metilo silenciador. En el mismo estudio, monos cangrejeros fueron tratados, lo que redujo los niveles de PCSK9 en aproximadamente 90%, y los niveles de lipoproteína de baja densidad, o colesterol "malo", cayeron aproximadamente 70%.

Tanto nChroma como Tune Therapeutics, cofundada por Gersbach y con sede en Seattle, Washington, están ensayando tratamientos epigenómicos para la hepatitis B. Las células hepáticas infectadas contienen muchas copias del genoma viral: algunas están integradas en el cromosoma huésped, y otras existen fuera de él. La idea detrás de estos tratamientos, explica Gersbach, es silenciar los genomas virales y prevenir la producción de partículas virales, lo que lleva a una "cura funcional". En la conferencia de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado en Barcelona, España, en mayo, Tune informó que, en un ensayo temprano en curso, las dosis más altas del tratamiento eliminaron varios biomarcadores de proteína viral y ARN durante hasta 17 meses.

En el laboratorio, Lombardo ahora está combinando la edición epigenética con la edición de genes en lo que llama una "plataforma loca" todo en uno para terapéuticas del cáncer. En la terapia CAR-T, las células inmunológicas se reprograman con receptores antigénicos quiméricos (CAR) que se dirigen a células cancerosas. Pero también es útil inactivar otros genes que podrían inhibir las acciones inmunológicas de las células CAR T o hacer que ataquen los objetivos equivocados. Lombardo razonó que solo la adición del CAR requiere edición genética real; silenciar otros genes puede lograrse a través del enfoque epigenético más gentil.

El truco fue diseñar un sistema que pudiera escindir un único sitio objetivo para insertar el gen CAR mientras se dirigían editores epigenéticos a otras ubicaciones genómicas. La solución de Lombardo fue usar ARN guía de longitudes variables y una enzima Cas9 activa que pudiera cortar ADN. Utilizó un ARN guía de longitud completa para dirigirse al locus CAR deseado, que Cas9 escindió durante la edición genética completa. Los ARN guía truncados que se dirigen a otros sitios fueron suficientes para reclutar los efectores epigenéticos —nuevamente, KRAB y metiltransferasas— sin cortar ADN. En mayo, los científicos informaron que habían expresado exitosamente CAR y silenciado epigenéticamente otros dos genes en el 80% de las células en cultivo.

La edición del epigenoma también está avanzando en las ciencias agrícolas. Muchos rasgos de plantas, como la altura y el rendimiento, están controlados por epigenética, explica Jian-Kang Zhu, genetista molecular y presidente de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Macao en China. La edición de epigenomas de plantas podría crear variedades valiosas sin tener que alterar la secuencia de ADN.

Más de una docena de empresas están explorando la tecnología de edición epigenética, y un puñado de ensayos clínicos en etapa temprana están en marcha. La flexibilidad y capacidad de ajuste de la edición epigenética la posiciona como un complemento elegante a la edición de genes tradicional, ofreciendo a los investigadores herramientas más sofisticadas para abordar enfermedades complejas y mejorar cultivos sin los riesgos asociados con cambios permanentes en el código genético.