Microtúbulos desempeñan un papel activo en la distribución de cromosomas durante la división celular

Los microtúbulos, filamentos dinámicos que forman el andamiaje interno de las células, han sido considerados durante mucho tiempo como meros soportes estructurales pasivos. Sin embargo, un nuevo estudio revela que desempeñan un papel de señalización mucho más activo, según investigadores del Laboratorio de Cromosomas y Biología Celular de Hironori Funabiki en la Universidad Rockefeller.

Los hallazgos, publicados en Science Advances, demuestran que los microtúbulos son de hecho reguladores de reacciones enzimáticas mediante la remodelación de la geometría de las proteínas sustrato de la enzima que se unen a ellos y el control de cuándo ocurren eventos clave para dirigir la división celular, según el estudio.

"Durante mucho tiempo, la gente ha considerado a los microtúbulos como un componente estructural del citoesqueleto", dijo Yiming Niu, asociado postdoctoral en el laboratorio de Funabiki. "Nuestro estudio ilustra que también es un regulador enzimático activo que realiza tareas fisiológicas importantes".

El descubrimiento arroja nueva luz sobre uno de los desafíos centrales de la división celular. A medida que los cromosomas se preparan para separarse, deben unirse correctamente a los microtúbulos para poder ser arrastrados hacia lados opuestos de la célula. Cuando estas conexiones se forman incorrectamente, las células deben poder romper las defectuosas sin interrumpir las correctas, según los investigadores.

El estudio muestra que los propios microtúbulos guían este proceso, dirigiendo a la enzima Aurora B quinasa para desmantelar malas conexiones mientras estabilizan las adecuadas, un sistema de control de calidad que ayuda a prevenir errores de segregación cromosómica que pueden conducir a anomalías en el número de cromosomas presentes, una característica distintiva de muchos cánceres, según el estudio.

**El desafío de mantener los cromosomas en el camino correcto**

Para que una célula se divida con éxito, primero debe copiar los cromosomas que transportan su material genético y separar estas copias para que cada nueva célula hija reciba un conjunto completo. Esta delicada tarea es llevada a cabo por el huso mitótico, una estructura temporal de largos filamentos proteicos llamados microtúbulos que constantemente crecen y se encogen mientras sondean la célula en busca de cromosomas, según explica el estudio.

Los microtúbulos finalmente se enganchan a cada cromosoma en una región especializada llamada centrómero, donde una estructura proteica conocida como cinetocoro actúa como el dispositivo de acoplamiento del cromosoma. Los microtúbulos tiran de las copias del cromosoma hacia extremos opuestos de la célula para que, cuando la célula se divida, cada hija herede el material genético que necesita para prosperar, según los investigadores.

"Cuando el sistema funciona correctamente, lo llamamos configuración bi-orientada", dijo Funabiki. "Los cinetocoros en los centrómeros de cada cromosoma se han unido a los extremos de los microtúbulos desde lados opuestos del huso mitótico: están listos para partir".

Pero el proceso rara vez transcurre sin contratiempos. Los microtúbulos frecuentemente se unen incorrectamente, a veces agarrando ambos cromosomas hermanos desde el mismo lado de la célula o formando conexiones enredadas a múltiples polos del huso. Si no se controlan, estas uniones defectuosas causarían que los cromosomas se segreguen de manera desigual durante la división, produciendo células con demasiados o muy pocos cromosomas, según el estudio.

Tales errores conducirían a inestabilidad cromosómica, una condición encontrada en la mayoría de los cánceres, en la cual las células portan el número incorrecto de cromosomas. Para prevenir esto, las células dependen de un sistema de vigilancia que continuamente prueba las uniones cromosómicas, rompiendo las incorrectas para que la célula pueda intentarlo de nuevo hasta que se logre la configuración adecuada, según los investigadores.

**El papel dual de Aurora B**

En el centro de este sistema de control de calidad está Aurora B, una enzima que de alguna manera tanto desestabiliza como estabiliza las conexiones de microtúbulos. Durante la división celular temprana, Aurora B debilita las uniones cromosómicas incorrectas en el cinetocoro, permitiéndoles desprenderse para que la célula pueda intentarlo de nuevo. Al mismo tiempo, suprime otra enzima llamada MCAK, un destructor de microtúbulos que de otro modo devoraría las fibras del huso. Aurora B, en efecto, rompe conexiones defectuosas mientras protege el propio huso, un acto de equilibrio que ha desconcertado durante mucho tiempo a los científicos, según el estudio.

Modelos anteriores sugerían que las uniones cromosómicas correctas alejan los cinetocoros de Aurora B en el centrómero de cada cromosoma, reduciendo la capacidad de la enzima para modificar proteínas cercanas en el cinetocoro. Pero evidencia posterior mostró que Aurora B activa se encuentra en el cinetocoro y puede unirse directamente a los microtúbulos, llevando al equipo de Funabiki a proponer una alternativa. Quizás los microtúbulos estaban bloqueando físicamente a Aurora B de alcanzar sus objetivos una vez que un cromosoma está correctamente unido, según los investigadores.

"Si miras el cáncer, la gran mayoría de los tumores tienen un número anormal de cromosomas", dijo Funabiki. "Se ha sugerido que una de las cosas que causa que las células cancerosas se desarrollen es que este proceso de corrección de microtúbulos mal colocados deja de funcionar correctamente".

**Una nueva hipótesis sobre los microtúbulos**

Para probar si los microtúbulos podían controlar la actividad de Aurora B, el equipo recreó el sistema fuera de la célula usando proteínas purificadas. Cuando combinaron Aurora B y su complejo regulador con dos socios de unión a microtúbulos, el complejo Ndc80, que ancla cromosomas al huso, y MCAK, una enzima que desmantela microtúbulos, surgió un patrón claro, según el estudio.

Cuando Ndc80 ya estaba unido a un microtúbulo, Aurora B luchaba por modificarlo, sugiriendo que los complejos agrupados estaban efectivamente bloqueando el acceso de la enzima. Pero MCAK se comportó de manera muy diferente, permaneciendo completamente accesible a la enzima incluso cuando estaba unida a microtúbulos. El resultado sugirió que los microtúbulos no eran solo soportes estructurales, sino participantes activos que controlan qué proteínas puede alcanzar Aurora B, según los investigadores.

Para ver cómo funcionaba esto a nivel molecular, los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica. Observaron que, cuando el complejo Ndc80 se une a los microtúbulos, muchas moléculas de Ndc80 se reúnen en grupos a lo largo del filamento. Este estado agrupado oculta los sitios que Aurora B normalmente modifica de la enzima. Cuando MCAK se une a los microtúbulos, sin embargo, los sitios que Aurora B modifica permanecen completamente expuestos, facilitando que la enzima realice cambios y libere a MCAK de los microtúbulos, según el estudio.

"Cuando MCAK se une a los microtúbulos, el filamento actúa como una trampa molecular, reuniendo las dos proteínas de unión a microtúbulos, MCAK y Aurora B, y facilitando que la enzima desmantele rápidamente a MCAK", dijo Funabiki.

El resultado es una especie de interruptor molecular controlado por microtúbulos. Si Aurora B alcanza el complejo Ndc80 antes de que ocurra la agrupación, la enzima debilita la unión para que la célula pueda romperla e intentarlo de nuevo. Pero una vez que el microtúbulo organiza Ndc80 en grupos, Aurora B ya no puede alcanzar sus objetivos, y la unión cromosómica correcta queda bloqueada en su lugar, según los investigadores.

Experimentos en células vivas confirmaron que los microtúbulos deben organizar Ndc80 en grupos para mantener uniones cromosómicas estables. Las células diseñadas con Ndc80 mutante que podía unirse a microtúbulos pero no podía agruparse lucharon por mantener uniones estables y dividir cromosomas de manera uniforme, según el estudio.

**Implicaciones para la comprensión del cáncer**

En conjunto, los hallazgos muestran que los microtúbulos no son solo andamios estructurales durante la división celular. Al remodelar las proteínas que se unen a ellos, controlan cuándo puede actuar Aurora B, protegiendo algunos objetivos mientras exponen otros y asegurando que los cromosomas se separen con notable precisión, según los investigadores.

"Nuestro trabajo replantea cómo pensamos sobre el papel de los microtúbulos dentro de la célula", dijo Niu. "Ahora sabemos que el microtúbulo controla activamente qué reacciones bioquímicas ocurren y cuándo".

Los hallazgos también ofrecen la vista más detallada hasta ahora de cómo las células estabilizan las uniones cromosómicas correctas. Comprender cómo las células distinguen las uniones correctas de las defectuosas proporciona un plano molecular para estudiar cómo esta salvaguarda falla en la enfermedad, según Funabiki.

"Saber cómo las células normalmente corrigen estas uniones de microtúbulos puede ayudarnos a explicar qué sucede cuando ese proceso falla", dijo Funabiki. Dado que la gran mayoría de los tumores cancerosos tienen un número anormal de cromosomas, entender este mecanismo de control de calidad podría proporcionar información crucial sobre cómo se desarrolla el cáncer y potencialmente abrir nuevas vías para intervenciones terapéuticas, según los investigadores.