El cáncer de páncreas, considerado durante décadas el tumor más letal e intratable, acaba de experimentar un avance sin precedentes. Un ensayo clínico con 500 pacientes demostró que el daraxonrasib, una nueva terapia dirigida, duplica la supervivencia en pacientes con metástasis, según resultados presentados durante la sesión plenaria del congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Médica (ASCO) celebrado en Chicago, según reportó El País.

El medicamento logró que los pacientes vivieran una mediana de 13 meses, comparado con 6,6 a 6,7 meses con quimioterapia tradicional, según el ensayo liderado por investigadores del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston, según informó The Guardian. Los hallazgos fueron publicados en la revista NEJM.

"Hace años que no teníamos un estudio con tan buenos resultados. Este es el primer paso de un tsunami que está por venir: la era de los inhibidores de KRAS va a cambiar el escenario en cáncer de páncreas", afirmó Teresa Macarulla, jefa de Oncología Médica en el Hospital Clínic de Barcelona, según El País.

El cáncer de páncreas presenta una supervivencia a cinco años inferior al 10% y un arsenal terapéutico extremadamente limitado, según las fuentes. Más de la mitad de los pacientes son diagnosticados solo después de que el tumor se ha extendido, según The Guardian.

El daraxonrasib consiguió lo que algunos científicos consideraban inalcanzable: atacar el gen mutado KRAS, culpable del crecimiento agresivo de este y otros tumores, según El País. El medicamento es un inhibidor de panRAS que frena la actividad de cualquier forma del gen RAS alterado.

El fármaco oral, administrado una vez al día, actúa como un pegamento molecular que se fija a un bolsillo de la proteína mutada y a otra molécula de la célula, formando una abrazadera que bloquea la actividad del gen mutado, según explicó Macarulla a El País. "Evita que transmita su mensaje, que es estimular a la célula para que produzca más", detalló la oncóloga.

Los científicos saben desde hace décadas que el gen KRAS mutado es uno de los motores fundamentales del cáncer de páncreas porque fabrica una proteína que, como un interruptor encendido, estimula a las células para que se reproduzcan sin control, según El País. "RAS es una familia de proteínas [y KRAS es un miembro más de ese clan] implicadas en el crecimiento de las células. Es una de las grandes dianas del cáncer de páncreas. Siempre se ha intentado atacar esa vía, pero no se encontraba la manera", admitió Berta Laquente, oncóloga especializada en estos tumores en el Instituto Catalán de Oncología (ICO), según la misma fuente.

Más del 90% de los pacientes con la forma más común de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal pancreático, tienen una mutación en el gen KRAS, según The Guardian. El daraxonrasib es un nuevo tipo de inhibidor de RAS llamado inhibidor multi-selectivo de RAS(On) que puede desactivar la proteína KRAS para detener el crecimiento del cáncer independientemente de qué variante esté presente.

"La idea de atacar KRAS siempre ha sido el santo grial en la mayoría de las neoplasias malignas, pero específicamente en el cáncer de páncreas, porque es casi ubicuo y es un impulsor temprano del crecimiento del cáncer de páncreas", declaró Rachna Shroff, responsable de Oncohematología del Centro Oncológico de la Universidad de Arizona, según un comunicado de ASCO citado por El País.

El ensayo clínico probó el potencial de esta terapia dirigida frente a la quimioterapia en segunda línea. Los investigadores seleccionaron a 500 pacientes con cáncer de páncreas metastásico que ya se habían sometido a una primera línea de tratamiento con quimioterapia que había fracasado, y los dividieron en dos grupos: uno recibió daraxonrasib y el otro quimioterapia convencional, según El País. Entre quienes recibieron el tratamiento innovador, la mediana de supervivencia global se duplicó: 13 meses frente a seis con quimioterapia tradicional. El fármaco también redujo un 60% el riesgo de muerte, según la misma fuente.

"Estos resultados son un cambio de panorama", afirmó Shroff a The Guardian. "Estamos viendo una supervivencia sin precedentes". La experta reveló que cuando leyó por primera vez los resultados del ensayo, lloró. "Habiendo tratado el cáncer de páncreas durante 16 años, realmente comencé a llorar en la clínica. Este es un estudio increíblemente impactante para nuestros pacientes", declaró.

Julie Gralow, directora médica y vicepresidenta ejecutiva de ASCO, calificó el estudio como "un cambio de juego", según The Guardian. "He escuchado que este estudio se describe como un jonrón. Yo diría que en realidad es un grand slam", afirmó.

No hay firmantes españoles en este estudio, pero el Hospital Clínic de Barcelona participó reclutando pacientes para esta investigación y ya prepara estudios adicionales con estos tratamientos a partir del verano, según El País.

Laquente advirtió que, pese a los datos positivos, es necesaria cautela porque no se trata de un tratamiento curativo. "Llevábamos muchos años sin avances tan potencialmente disruptivos y la magnitud del beneficio de este fármaco es poco habitual, pero no podemos hablar de curación. Lo que sí hace esta investigación es marcar el inicio de una nueva etapa de terapias dirigidas en cáncer de páncreas", sostuvo la oncóloga del ICO, según El País.

Macarulla destacó que el medicamento puede servir para la inmensa mayoría de los tumores de páncreas, porque el 95% tiene alguna mutación en el gen KRAS, según El País. La oncóloga contextualizó el hallazgo con investigaciones previas: en 2019, en otra edición del congreso de ASCO, presentó resultados de otra terapia dirigida, el olaparib, para un subgrupo de tumores de páncreas. Fue un hallazgo clave, la primera vez que se lograban resultados positivos con una terapia dirigida, pero solo servía para el 7% de los pacientes, los que tenían una mutación en los genes BRCA. Con el daraxonrasib, la población de enfermos susceptibles de recibir esta terapia es mucho más amplia.

Los expertos aseguran que el fármaco cambiará la práctica clínica a corto plazo, al menos en segunda línea, y calculan que a finales de verano ya estará disponible en Estados Unidos, según El País. En la Unión Europea tardará algo más.

Brian Wolpin, director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de la Familia Hale en el Instituto Oncológico Dana-Farber e investigador principal del ensayo, aseguró en abril en un comunicado de Revolution Medicine, la empresa que desarrolló el fármaco, que el medicamento representa "un avance claro y muy significativo para los pacientes con cáncer de páncreas que han experimentado progresión tras un tratamiento previo", según El País. "Preveo que transformará la práctica clínica y mejorará la atención a los pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratado", sostuvo.

El fármaco también tendría potencial sobre mutaciones RAS presentes en cáncer de pulmón y de colon, según El País. Expertos en Chicago indicaron a The Guardian que, debido a que los genes RAS impulsan otros cánceres, existe esperanza de avances en otras áreas. Fármacos similares están siendo probados para cánceres de pulmón y colon, según la misma fuente.

Paula Hanford, directora ejecutiva de Pancreatic Cancer Action del Reino Unido, calificó el descubrimiento como uno de los desarrollos más significativos en tratamiento que jamás haya visto, según The Guardian. "Durante demasiado tiempo, las personas diagnosticadas con cáncer de páncreas han tenido opciones de tratamiento increíblemente limitadas y tasas de supervivencia que han permanecido devastadoramente bajas. Ver un ensayo que muestra el potencial de casi duplicar el tiempo de supervivencia en cáncer de páncreas avanzado es enormemente alentador y da esperanza real a los pacientes y familias que enfrentan esta enfermedad", declaró.

Anna Jewell, directora de servicios, investigación e innovación de Pancreatic Cancer UK, describió los resultados como "emocionantes", según The Guardian. "Al bloquear la actividad de las mutaciones KRAS, este medicamento, daraxonrasib, ha demostrado mejorar la supervivencia en personas con cáncer de páncreas avanzado. Los pacientes recibieron meses más de tiempo precioso con sus seres queridos", afirmó. Jewell advirtió que el siguiente paso será garantizar que estos tipos de medicamentos estén disponibles para los pacientes. "Trágicamente, la mitad de todas las personas con cáncer de páncreas mueren en solo tres meses después de su diagnóstico. Más tiempo con aquellos que más amamos es verdaderamente invaluable. Debemos hacer todo lo posible para garantizar que los tratamientos nuevos más prometedores estén disponibles", declaró.

El potencial del daraxonrasib ha captado la atención de buena parte de la comunidad científica. El fármaco forma parte de la polémica tríada terapéutica con la que el investigador español Mariano Barbacid anunció que había curado el cáncer de páncreas en ratones, según El País. Su investigación, rodeada de controversia por un exceso de expectativas mediáticas, fue retirada por la revista científica donde se publicó (PNAS) al detectar que Barbacid no había declarado un conflicto de intereses relevante: él y dos colegas poseían parte de la compañía Vega Oncotargets, una empresa fundada para explotar comercialmente los resultados de esa triple terapia.

Macarulla subrayó la distancia entre el estudio de Barbacid y el presentado en ASCO: "La investigación de Barbacid era en ratones y usaba este fármaco en combinación con otros. No hay datos en pacientes de esa triple terapia. En cambio, la investigación que se presenta en la plenaria de ASCO demuestra beneficio en humanos", según El País.

Los hallazgos se circunscriben por ahora a la segunda línea de tratamiento, pero Macarulla adelantó que ya se están preparando ensayos para explorar el potencial de este y otros inhibidores de KRAS más temprano, en primera línea, según El País. También hay investigaciones preliminares que animan a probar este fármaco en combinación con algunas quimioterapias para maximizar sus efectos.

La revolución terapéutica con los inhibidores de KRAS ya está en marcha y el daraxonrasib se presume que es solo el primer capítulo, según El País. Quedan preguntas por responder: ¿por qué funciona y cuándo deja de hacerlo? ¿El impacto es igual en todos los pacientes? ¿A quién le sirve más? ¿Generará resistencias? Laquente aseguró que habrá que mirar la letra pequeña del estudio y seguir investigando en esta línea: "Esto acaba de empezar", según la misma fuente.

Los resultados del ensayo clínico presentado en el congreso de ASCO todavía están pendientes de publicarse en una revista científica revisada por pares, pero el hecho de colocarlo en una de las plenarias de este congreso, la conferencia principal dentro de la cita más importante de la oncología mundial, ya es un respaldo a la investigación y a su potencial transformador en la atención al cáncer, según El País.

"Estamos observando una supervivencia y eficacia sin precedentes en el tratamiento de segunda línea. La revolución de RAS ya está aquí", declaró Shroff en el comunicado de ASCO, según El País. "En cáncer de páncreas había fracasado casi todo y esto es una nueva arma para luchar contra el tumor. Se abre una nueva era", reflexionó Macarulla, según la misma fuente.