Científicos descubren cómo el cólera activa su programa de virulencia a nivel molecular

La investigación, publicada en la revista Science Advances, proporciona una explicación estructural largamente buscada sobre la cascada reguladora que permite a la bacteria del cólera colonizar el intestino humano y producir la toxina que causa la diarrea potencialmente mortal característica de esta enfermedad.

Utilizando criomicroscopía electrónica de partícula única (cryo-EM), los investigadores del IRB Barcelona, el IBMB-CSIC, el EMBL Heidelberg y la Universidad de Detroit Mercy han mapeado con un detalle sin precedentes cómo se recluta la maquinaria de transcripción celular al ADN y cómo se transcriben los genes de virulencia.

"Comprender esta interacción a nivel molecular nos da una nueva forma de pensar sobre cómo se controla la virulencia bacteriana", explica el Dr. Miquel Coll, ex jefe del laboratorio de Biología Estructural de Proteínas y Complejos de Ácidos Nucleicos y Máquinas Moleculares en el IRB Barcelona y profesor del CSIC, según la información proporcionada por el IRB Barcelona.

El cólera sigue siendo un importante desafío para la salud pública mundial, con un estimado de 1,3 a 4 millones de casos y decenas de miles de muertes reportadas en todo el mundo cada año. La enfermedad, causada por la bacteria Vibrio cholerae, se propaga principalmente a través de agua y alimentos contaminados, afectando desproporcionadamente a regiones con acceso limitado a saneamiento seguro.

En 2023, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó el cólera como una emergencia de Grado 3, su nivel más alto de alerta, en respuesta al reciente resurgimiento global de casos que afecta a 43 países, según señala el comunicado del IRB Barcelona.

La investigación ha identificado que ToxR y TcpP, factores de transcripción clave de Vibrio, detectan señales externas como la presencia de sales biliares y bajos niveles de oxígeno en el intestino delgado humano. Una vez activados, se unen al ADN bacteriano para desencadenar una cascada reguladora que conduce a la producción de la toxina del cólera y el pilus corregulado por toxina, los anclajes microscópicos que las bacterias utilizan para adherirse a las paredes intestinales.

Contrariamente a lo que los científicos esperaban, el estudio revela que estos reguladores no inducen ningún cambio conformacional en la polimerasa. En lugar de eso, actúan como anclajes moleculares, estabilizando una parte específica de la enzima (el dominio alfa-CTD) directamente sobre el ADN.

"Si solo este aminoácido es mutado, todo el proceso de activación falla, haciendo que las bacterias sean inofensivas", señala el Dr. Adrià Alcaide, primer autor del estudio, refiriéndose a un único aminoácido, una fenilalanina, identificado como el puente molecular crítico entre el sensor y la polimerasa.

La similitud molecular observada entre los sitios activos de la ARN polimerasa de V. cholerae y E. coli sugiere que los antibióticos existentes que tienen como objetivo la polimerasa bacteriana podrían reutilizarse u optimizarse para tratar el cólera, abriendo nuevas vías para futuras terapias.

Esta investigación se suma a otros avances recientes en la comprensión del comportamiento bacteriano. Un estudio complementario de la Universidad de Chicago, publicado en la revista PRX Life, ha demostrado cómo diversas bacterias, incluidas Salmonella y E. coli, utilizan los mismos patrones básicos de movimiento para navegar a través de una amplia gama de entornos, independientemente de su complejidad.

Según este segundo estudio, las bacterias no cambian fundamentalmente su programa de movimiento cuando se enfrentan a diferentes entornos, sino que adaptan el mismo patrón básico. "Desde un punto de vista evolutivo, reutilizar el mismo programa para el movimiento tiene mucho sentido", explica Jasmine Nirody, profesora asistente de Biología y Anatomía Organísmica en la Universidad de Chicago y autora principal de este estudio, según la información de www.the-microbiologist.com.

Ambas investigaciones proporcionan información valiosa sobre cómo las bacterias patógenas se adaptan y funcionan en diversos entornos, conocimientos que podrían ser cruciales para el desarrollo de nuevas estrategias para combatir enfermedades infecciosas como el cólera, que sigue siendo una amenaza significativa para la salud global, especialmente en regiones afectadas por conflictos, impactos climáticos y desplazamiento de población.