Científicos estadounidenses descubren nueva vía de envejecimiento celular y la bloquean con fármaco existente

Los científicos no solo descubrieron una nueva forma en que las células envejecidas provocan inflamación, sino que también bloquearon esta vía utilizando selinexor, un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), según reveló un estudio publicado en la revista Nature Aging.

El equipo del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas (UT MD Anderson) identificó una causa celular inédita de la inflamación relacionada con la edad, conocida como inflamación crónica del envejecimiento o "inflammaging" en terminología científica. Este proceso es un impulsor principal de enfermedades crónicas, aumento de peso, pérdida muscular y deterioro general de la salud.

"La inflamación crónica y generalizada es un factor impulsor en muchas enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer, y nuestra investigación ha descubierto una razón por la que esto sucede", dijo Rugang Zhang, doctor en filosofía, profesor y director de Terapéutica Experimental en UT MD Anderson, quien es el autor correspondiente del estudio.

**El mecanismo celular detrás de la inflamación**

A medida que las células envejecen, algunas dejan de dividirse y se vuelven senescentes, es decir, permanecen vivas pero disfuncionales, liberando moléculas inflamatorias que contribuyen a la inflamación crónica, según los investigadores. Estos marcadores de inflamación promueven la producción de estructuras llamadas bucles R o R-loops.

Un bucle R es una estructura temporal de ácido nucleico de tres hebras que se forma durante la transcripción genética. Estas estructuras ayudan a regular funciones como la expresión genética y la reparación del ADN.

Sin embargo, cuando se forman demasiados bucles R o cuando permanecen activos durante más tiempo del necesario después de completar su función, pueden provocar daño al ADN y exacerbar la inflamación relacionada con el envejecimiento, según el estudio. Esto ya se ha vinculado con la inflamación que puede activar el crecimiento de células cancerosas.

En células sanas, los bucles R normalmente están confinados al núcleo celular. En células senescentes, sin embargo, los bucles R pueden cruzar la envoltura nuclear y moverse hacia el citoplasma, donde se adhieren a fragmentos de desechos de ADN, según descubrieron los investigadores. El sistema inmunológico percibe entonces este acoplamiento como una amenaza, desencadenando una respuesta que impulsa la inflamación crónica.

"Comprender la causa es el primer paso hacia el desarrollo de tratamientos", dijo Zhang.

**Proteínas clave en el proceso inflamatorio**

Durante este proceso, los investigadores también descubrieron que dos proteínas, DDX1 y XPO1, facilitaban este nuevo proceso inflamatorio. XPO1 permitía el transporte de bucles R a través de la envoltura nuclear hacia el citoplasma, y DDX1 parece escoltar a los bucles R hacia los desechos de ADN para adherirse a ellos.

Esto es importante porque la respuesta inmunitaria inflamatoria solo ocurrió cuando los desechos de ADN y los bucles R se conectaron en este espacio fuera del núcleo, según el estudio.

El equipo planteó entonces la hipótesis de que bloquear una de estas proteínas podría evitar que los bucles R alcanzaran los fragmentos de cromatina, lo que potencialmente silenciaría la respuesta de las células inmunitarias que impulsa la inflamación.

**Resultados con el fármaco selinexor**

Los investigadores recurrieron al medicamento aprobado por la FDA KPT-330, conocido como selinexor, tradicionalmente utilizado para tratar el mieloma múltiple, un cáncer de sangre poco común, al prevenir la exportación nuclear. Selinexor también bloqueó la producción de XPO1, impidiendo que los bucles R fueran exportados.

En modelos preclínicos con ratones, selinexor mantuvo los bucles R contenidos en el núcleo. Esto resultó en mejoras significativas en los marcadores de inflamación vinculados al daño hepático, aumento de grasa, pérdida muscular y esperanza de vida, según los resultados.

En los ratones, los científicos observaron que bloquear esta exportación suprimió la inflamación relacionada con el envejecimiento e incluso revirtió los cambios en la composición corporal relacionados con la edad.

"Vimos resultados alentadores utilizando un medicamento que ya ha sido probado en humanos, allanando el camino para un posible uso clínico para aliviar las condiciones relacionadas con la edad", agregó Zhang.

**Implicaciones y futuras investigaciones**

Los científicos se han interesado cada vez más en el papel que desempeñan los bucles R en la inflamación relacionada con la edad. Este nuevo descubrimiento de Zhang y sus colegas no solo identifica una nueva vía inflamatoria, sino que propone una forma de bloquearla.

Se espera que futuras investigaciones que examinen por qué las células exportan bucles R y que se enfoquen en DDX1 en lugar de XPO1 arrojen más luz sobre el comportamiento de las células senescentes y cómo podemos atacarlas para combatir enfermedades crónicas vinculadas al envejecimiento, según los investigadores.

El hallazgo representa un avance significativo porque utiliza un medicamento ya aprobado para uso humano, lo que podría acelerar su aplicación clínica para tratar condiciones relacionadas con el envejecimiento. A diferencia de terapias experimentales que requieren años de pruebas de seguridad, selinexor ya cuenta con un perfil de seguridad establecido en pacientes con mieloma múltiple.

La investigación también abre nuevas líneas de investigación sobre cómo las células senescentes contribuyen al deterioro físico asociado con la edad. La capacidad de revertir cambios en la composición corporal relacionados con la edad en modelos animales sugiere que intervenciones similares podrían tener aplicaciones prácticas en humanos para combatir la pérdida muscular, el aumento de grasa y otros marcadores del envejecimiento.

El estudio fue publicado en la revista científica Nature Aging.