Empresas biotecnológicas avanzan en edición epigenética para tratar enfermedades sin alterar el ADN

A finales de 2021, Amber Salzman aceptó una entrevista de trabajo que no tenía intención de tomar. Epicrispr Biotechnologies, una empresa emergente relativamente nueva, buscaba un director ejecutivo y estaba interesada en evaluar a Salzman, quien tenía décadas de experiencia en la industria farmacéutica, según Nature. Ella había aceptado la reunión solo como favor a un reclutador que la había ayudado a cubrir un puesto clave en otra compañía.

A mitad de la reunión, cambió de opinión. Salzman observó cómo Stanley Qi, fundador de Epicrispr, dibujaba diagramas en una pizarra explicando que la compañía quería crear una terapia genética no editando el código en sí, sino cambiando los marcadores químicos adheridos al ADN, que pueden activar o desactivar genes, según la publicación. Cuando Salzman preguntó a otro miembro del equipo qué enfermedad iban a atacar, la respuesta fue "FSHD".

Salzman conocía la condición demasiado bien. FSHD, abreviatura de distrofia muscular facioescapulohumeral, es un trastorno hereditario en el que los problemas musculares comienzan primero en la cara y la parte superior del cuerpo y pueden extenderse a otras partes, a veces requiriendo el uso de silla de ruedas, según Nature. El esposo de Salzman, con quien lleva más de 35 años casada, tenía varios primos y una abuela con la enfermedad, aunque él mismo no la había heredado.

La experiencia familiar con este trastorno siempre había estado en su mente, pero Salzman nunca había visto una forma de marcar la diferencia en sus posiciones anteriores. "En ese momento, nadie realmente entendía qué la causaba", dijo según la revista. Pero la conversación con Epicrispr le dio la oportunidad de abordar la enfermedad.

Aceptó la oferta de la compañía para convertirse en su directora ejecutiva. Al hacerlo, Salzman se unió a un grupo especializado de desarrolladores de medicamentos que intentan avanzar en una técnica llamada edición epigenética dirigida. La idea es eliminar o agregar marcadores epigenéticos, esencialmente grupos químicos que se sitúan en el ADN y las proteínas alrededor de las cuales se enrolla. Dependiendo de qué grupo químico esté presente o ausente, los genes pueden activarse o desactivarse, según Nature.

Algunos medicamentos existentes influyen en los marcadores epigenéticos, pero estos fármacos actúan de manera amplia y carecen de especificidad. Este nuevo grupo de científicos ha encontrado formas de alterar con precisión los marcadores epigenéticos que influyen en genes específicos. Epicrispr, con sede en South San Francisco, California, es una de varias compañías que trabajan en tales terapias. En el Congreso Internacional de Investigación sobre FSHD, celebrado a finales de junio en Chicago, Illinois, se convirtió en una de las primeras en anunciar datos de un ensayo de edición epigenética, según la publicación.

Los marcadores epigenéticos tienen un impacto enorme en cómo nuestras células interpretan el ADN. Cambiar las etiquetas epigenéticas en un genoma es similar a usar una mesa de mezclas de audio para alterar una pieza musical para que suene como las obras del compositor Franz Schubert o la estrella del pop Taylor Swift, dijo el biólogo Fyodor Urnov de la Universidad de California en Berkeley, según Nature. Urnov ayudó a ser pionero en el uso de diversas tecnologías de edición genética y cofundó una compañía de edición epigenética llamada Tune Therapeutics en Seattle, Washington.

Las herramientas que se están desplegando en esta nueva era de edición epigenética dan un giro a la edición genética estándar, que implica usar el sistema CRISPR para cortar el ADN. Ese sistema es preciso, pero aun así puede conducir a cortes en el lugar equivocado, lo que puede interrumpir o dañar genes. "La edición epigenética es un concepto verdaderamente emocionante para la terapéutica porque no hay posibilidad de que se produzcan mutaciones de ADN fuera del objetivo, como es el caso con la edición genética", explicó Jessica Tyler, bióloga molecular en Weill Cornell Medicine en Nueva York, según la revista.

La mayoría de las plataformas de edición epigenética, en lugar de hacer cambios en el ADN mismo, modifican los marcadores adheridos al ADN. Se cree que esto es más seguro por dos razones: primero, el sistema no puede cortar por error en el lugar equivocado, y segundo, reduce la posibilidad de que el ADN pueda reorganizarse, lo cual es un riesgo cada vez que el ADN se rompe, según Nature. Además, experimentos preclínicos en células humanas muestran que las modificaciones epigenéticas son reversibles.

Pero las fuerzas epigenéticas son potentes, y los investigadores deben proceder con cautela, dijo Yann Joly, bioético que dirige el Centro de Genómica y Política de la Universidad McGill en Montreal, Canadá, según la publicación. "La regulación epigenética juega un papel central en el desarrollo y la reproducción", dijo. La comunidad necesita asegurar que las terapias epigenéticas se administren de manera segura y sin consecuencias no deseadas, agregó.

En 2012 y 2013, varios grupos independientes publicaron una serie de artículos que describían el sistema original de edición CRISPR-Cas9 y su aplicación, según Nature. En el CRISPR convencional, un ARN guía encuentra la secuencia objetivo en el genoma, y una enzima Cas9 luego corta el ADN. Los descubrimientos obtuvieron una enorme atención por su potencial para reescribir el ADN. Pero en ese momento, la mayoría de las personas podrían no haber apreciado que los biólogos ya estaban contemplando cómo adaptar la edición CRISPR para modular la expresión génica, en lugar de romper o reescribir el código genético.

Uno de esos biólogos era Qi, quien había trabajado en el laboratorio de la pionera de CRISPR Jennifer Doudna en la Universidad de California en Berkeley. Quería saber cómo controlar la programación de una célula, en lugar de alterar su código, según la revista.

Lanzó su laboratorio en la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y comenzó a trabajar en cómo modificar el sistema CRISPR-Cas9 para que aún se aferrara al ADN objetivo pero no cortara la secuencia después de alcanzarla. En 2013, Qi y sus colegas, incluido el bioquímico Jonathan Weissman, también en UCSF en ese momento, y Doudna, llegaron a modificaciones que lograron precisamente eso, según Nature. Llamaron al Cas9 reutilizado "muerto" porque carecía de su actividad enzimática de corte normal.

Luego, el equipo desplegó un ARN guía para llevar al Cas9 muerto al lugar correcto, junto con una proteína que podía activar y desactivar la expresión génica. Las pruebas mostraron que el sistema funcionaba en células humanas y era altamente preciso, según la publicación. "Fue entonces cuando supimos que esta era una herramienta transformacional", dijo Weissman, quien ahora está basado en el Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge.

No mucho después de la publicación de estos artículos clave, Qi trasladó su laboratorio a la Universidad de Stanford en California. Allí, continuó mejorando el sistema de Cas9 muerto y encontró una versión más pequeña, llamada Cas12F, que podía entregarse más fácilmente a las células. La proteína Cas9 típica, de bacterias, es relativamente grande, según Nature.

Qi y sus compañeros de equipo encontraron Cas12F en arqueas, organismos que se asemejan a las bacterias en algunos aspectos pero son evolutivamente distintos y tienen paredes celulares diferentes. Mientras que Cas9 está compuesto por alrededor de 1.300 aminoácidos, Cas12F consiste en alrededor de 500, según la revista. Para entregar la carga útil a las células, la receta para el Cas12F muerto se codifica en un virus, conocido como virus adenoasociado, que se considera inofensivo para el cuerpo. El virus se infunde en el cuerpo, y las células luego producen el constructo Cas12F ellas mismas. La proteína luego se pone a trabajar en los marcadores epigenéticos objetivo.

Mientras tanto, la compañía que Weissman cofundó, nChroma en Boston, Massachusetts, ha realizado mejoras en otro componente del sistema: el elemento metiltransferasa, que modifica los marcadores epigenéticos. La empresa no ha revelado cuál está usando pero dice que es eficiente y pequeño. "Creo que eso es parte de nuestra salsa secreta, francamente", dijo Jenny Marlowe, directora de desarrollo de nChroma, según Nature.

En 2025, un equipo que incluía científicos de nChroma publicó un estudio en ratones y monos que mostraba que su enfoque funcionaba, según la revista. El sistema de edición epigenética del equipo, encapsulado en nanopartículas lipídicas y administrado por vía intravenosa, podía suprimir la producción de una proteína llamada PCSK9, que promueve el colesterol "malo". Una sola inyección redujo los niveles de este tipo de colesterol en monos en alrededor del 70 por ciento.

Otras terapias de edición epigenética están avanzando hacia pruebas clínicas. En enero, nChroma comenzó a administrar las primeras dosis de un silenciador epigenético experimental contra el virus de la hepatitis B a personas con infección crónica, según Nature. Según la Organización Mundial de la Salud, se estima que 240 millones de personas en todo el mundo tienen hepatitis B crónica, que puede causar insuficiencia hepática y cáncer. Existe una vacuna, pero datos de 2019 sugieren que el 15 por ciento de los niños en todo el mundo no reciben el régimen completo de inmunización, y un número creciente de padres en países como Estados Unidos la están rechazando para sus hijos debido a la desinformación sobre la salud, según la publicación.

Para empeorar las cosas, los medicamentos existentes no pueden eliminar completamente la hepatitis B del cuerpo porque el patógeno tiene un truco desagradable: fragmentos de su genoma se integran en el ADN de una persona y desde allí generan proteínas que alteran la respuesta inmune contra él, según Nature.

La edición epigenética representa un cambio de paradigma en el tratamiento de enfermedades genéticas y virales crónicas. A diferencia de la edición genética tradicional con CRISPR, que corta y modifica permanentemente el código del ADN, la edición epigenética actúa como un interruptor molecular que puede activar o desactivar genes sin alterar la secuencia subyacente. Esta distinción es crucial tanto para la seguridad como para la reversibilidad de los tratamientos.

El enfoque tiene implicaciones potenciales para una amplia gama de condiciones médicas. Más allá de la distrofia muscular y la hepatitis B, los investigadores están explorando aplicaciones en enfermedades cardiovasculares, trastornos metabólicos y posiblemente cáncer. La capacidad de modular la expresión génica sin cambios permanentes en el ADN abre posibilidades terapéuticas que antes eran inaccesibles.

Sin embargo, la tecnología aún enfrenta desafíos significativos. La entrega eficiente de las herramientas de edición epigenética a los tejidos objetivo sigue siendo un obstáculo técnico importante. Además, aunque se considera más segura que la edición genética tradicional, la comunidad científica aún debe establecer protocolos rigurosos para garantizar que no haya efectos secundarios a largo plazo o consecuencias no deseadas en otros sistemas biológicos.

Los resultados de los ensayos clínicos en curso serán cruciales para determinar si la edición epigenética puede cumplir su promesa terapéutica. Los datos presentados por Epicrispr en el congreso de FSHD en junio de 2026 representan un hito importante, marcando la transición de esta tecnología desde el laboratorio hasta aplicaciones clínicas reales en pacientes humanos.