Hasta el 30% de pacientes no responden a medicamentos para bajar de peso como Ozempic, según investigaciones

Los medicamentos para perder peso basados en agonistas del receptor GLP-1, como semaglutida (comercializado como Ozempic y Wegovy), han demostrado efectos dramáticos en la mayoría de usuarios, causando pérdidas de hasta el 15% de grasa corporal en promedio, según datos científicos. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes no experimenta estos resultados.

Los "no respondedores" son personas que pierden menos del 5% de su peso corporal después de aproximadamente seis meses de tratamiento con la dosis máxima tolerada, según la definición utilizada en investigaciones médicas. Los estudios sugieren que entre el 10% y el 30% de los pacientes entran en esta categoría.

El GLP-1 es una hormona intestinal que desencadena múltiples respuestas fisiológicas que regulan el peso corporal, como la liberación de insulina para controlar los niveles de azúcar en sangre, la ralentización del vaciado estomacal (para que las personas se sientan llenas por más tiempo) e incluso la comunicación con los centros del hambre en el cerebro para suprimir el apetito, según explican los investigadores.

**Uso inadecuado y abandono temprano**

Muchas personas etiquetadas como no respondedores a los agonistas del receptor GLP-1 como semaglutida no toman el medicamento correctamente o discontinúan el tratamiento antes de que se pueda lograr un efecto terapéutico adecuado, según muestran los estudios. Las investigaciones indican que hasta el 20-60% de las personas detienen el tratamiento dentro del primer año, y existe un uso generalizado del fármaco en dosis por debajo de las cantidades recomendadas.

Ciertos problemas metabólicos como la resistencia a la insulina, donde las células del cuerpo dejan de responder adecuadamente a la insulina, también pueden bloquear las acciones de semaglutida, según los hallazgos científicos. La interrupción del sueño podría inhibir las acciones del medicamento también, ya que se ha demostrado que el sueño deficiente retrasa la liberación de la hormona GLP-1 natural del cuerpo.

**El factor del sexo biológico**

El sexo biológico puede desempeñar un papel en cómo una persona responde a estos medicamentos, con investigaciones que muestran que las mujeres que toman semaglutida pierden consistentemente más peso en comparación con los hombres, según los datos disponibles.

Una revisión de 47 ensayos controlados aleatorios que involucraron a más de 23,000 pacientes encontró que el mayor efecto de pérdida de peso de los medicamentos GLP-1 se mostró en participantes que eran jóvenes, mujeres y no diagnosticados con diabetes (por lo tanto tenían mejor sensibilidad a la insulina), según el análisis.

Una razón por la cual las mujeres reaccionan mejor podría ser sus niveles más altos de estrógeno, según los investigadores. Esta hormona mejora la sensibilidad a la insulina y estimula la secreción de GLP-1.

**Variantes genéticas determinantes**

Otra razón por la cual algunas personas responden mal a los medicamentos GLP-1 es debido a su composición genética, según han identificado los científicos.

Los investigadores han identificado variantes en el gen que codifica la enzima PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenasa) que parecen causar resistencia al GLP-1. Este cambio genético es portado por aproximadamente el 10% de la población, según los datos genéticos.

Las personas con este cambio genético tienen niveles circulantes más altos de GLP-1 pero sin el efecto biológico esperado, según los hallazgos. Esto significa que se necesita más hormona GLP-1 para lograr la misma respuesta en personas sin la mutación. Esto sugiere una clara resistencia a la hormona.

Una investigación que examinó la genética de casi 28,000 personas que tomaban un medicamento GLP-1 también identificó problemas genéticos en otro conjunto de genes receptores llamados GLP-1R y GIPR, según el estudio.

Este problema genético causó diferencias tanto en la pérdida de peso como en los efectos secundarios, según los resultados. Aquellos que tenían estos problemas genéticos tenían un índice de masa corporal (IMC) y masa corporal más altos en promedio, y eran más propensos a tener diabetes tipo 1 y otros problemas metabólicos. Tales diferencias genéticas pueden explicar por qué algunas personas no logran perder peso cuando toman un medicamento GLP-1.

**Los cuatro tipos de hambre**

Otro factor que puede contribuir a la falta de respuesta se relaciona con las causas de la obesidad en sí. El cuerpo humano opera basándose en cuatro tipos distintos de hambre, según explican los investigadores. Si un medicamento se dirige a algo que no es la causa principal de la obesidad de una persona, la respuesta observada será pequeña.

El primer tipo es el hambre de combustión lenta de referencia, que es el número mínimo de calorías que el cuerpo absolutamente debe consumir para funcionar (también conocido como tasa metabólica). Otro tipo de hambre es el intestino hambriento, que se relaciona con una necesidad fisiológica genuina de comer. La forma en que comemos también puede ser impulsada por nuestro cerebro (conocido como cerebro hambriento, donde comemos por hábito o estrés) o nuestras emociones (conocido como hambre emocional, donde comemos para lidiar con cómo nos sentimos), según la clasificación científica.

Para pacientes con hambre emocional, los medicamentos GLP-1 no abordan la causa raíz de la ansiedad y la depresión que impulsan la sobrealimentación de esa persona, según los investigadores. Según un estudio observacional realizado en Japón, los comedores emocionales tenían menos probabilidades de ver cambios significativos de peso cuando usaban un tratamiento con medicamentos GLP-1.

**Estrategias personalizadas de tratamiento**

Integrar la terapia cognitivo-conductual puede ser importante para las personas que luchan con el hambre emocional y están usando un medicamento GLP-1, según las recomendaciones médicas. Para pacientes con intestino hambriento, una dieta alta en proteínas y alta en fibra puede mejorar la efectividad del medicamento.

Para pacientes con cerebro hambriento, cambiar a agonistas duales como tirzepatida (conocido comercialmente como Mounjaro), que se dirige a dos hormonas digestivas, GLP-1 y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), puede ser útil, según los expertos. Para el hambre de combustión lenta, el entrenamiento de resistencia puede aumentar la tasa metabólica en reposo.

**Hacia la medicina de precisión**

Si bien los medicamentos para bajar de peso han demostrado ser efectivos para muchos, el hecho de que no funcionen para todos muestra cuán importante es avanzar hacia el desarrollo de medicina de precisión para la obesidad, según concluyen los investigadores. Esto implicaría analizar los genes únicos y los patrones de estilo de vida de un paciente para emparejarlos con el medicamento correcto.

Aunque las pruebas genéticas para variantes vinculadas a la falta de respuesta no son comunes, representan el siguiente paso para ayudar a garantizar que los pacientes reciban terapias que funcionen mejor para ellos, según la perspectiva científica actual.